Instituto Especializado Alexander Fleming, Buenos Aires, Argentina
Resumen
El cáncer de mama es una enfermedad frecuente en todo el mundo. Un 20-25% de estos tumores tienen sobre-expresión/amplificación de HER2. El desarrollo de anticuerpos conjugados con drogas citotóxicas no sólo maximiza el potencial de la eficacia antitumoral de la droga, sino que además minimiza la toxicidad de los tejidos normales, mejorando así el índice terapéutico. Trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-quimioterápico que incorpora las propiedades anti-HER2 del trastuzumab y la actividad citotóxica del inhibidor de microtúbulos DM1 (derivado de la maytansina). Los resultados de los estudios clínicos con trastuzumab emtansina demuestran su utilidad en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, prolongando la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica previamente tratadas con trastuzumab y taxanos, con un perfil de toxicidad favorable. Los distintos estudios en curso definirán el rol de esta droga en otras líneas de cáncer de mama y posiblemente de otros tumores.
Palabras clave: trastuzumab emtansina, cáncer de mama, conjugados anticuerpo droga
Abstract
Breast cancer is a frequent disease in the whole world. Approximately 20-25% of these tumors overexpress/ have amplification of HER2. Development of antibody-drug conjugates maximizes antitumor efficacy whilst keeping toxicity to normal tissues at a minimum, thus increasing the therapeutic index of the compound. Trastuzumabemtansine (T-DM1) is an antibody-drug conjugate that combines the anti-HER2 properties of trastuzumab with the cytotoxic activity of DM1 (derivative of maytansine), a microtubule inhibitor. The results of clinical trials with trastuzumab-emtansine show that the drug is useful in the treatment of HER2 positive breast cancer, increasing both progression free and overall survival in patients with metastatic disease previously treated with trastuzumab and taxanes, with a favourable safety profile. Ongoing studies will help understand the role of this drug in other lines of breast cancer, and possibly in other tumours.
Key words: trastuzumab emtansine, breast cancer, antibody drug conjugates
Introducción
El cáncer de mama es una enfermedad frecuente en todo el mundo. En la Argentina, cada año se diagnostican aproximadamente 17.000 nuevos casos y se estima que mueren 5.400 mujeres1.
Un 20-25% de estos tumores tienen sobreexpresión/amplificación de HER22. Esto se asocia a mayor agresividad de la enfermedad. La incorporación de trastuzumab en el tratamiento adyuvante mejoró considerablemente el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo3-6. Su uso en enfermedad avanzada, en primera línea junto a pertuzumab y docetaxel también mostró mejorar la supervivencia en comparación con trastuzumab y quimioterapia7.
A pesar de la efectividad de estos tratamientos, un porcentaje de pacientes recaen luego de adyuvancia, evolucionan con progresión de enfermedad luego de un tiempo de tratamiento o no responden desde el inicio. Existe evidencia que la sobre-expresión de HER2 es un evento constante durante la progresión8. Por ello, en la práctica clínica las terapias anti HER2 se mantienen durante múltiples líneas9-11. Sin embargo, en la actualidad la eficacia de los anticuerpos anti HER2 es limitada.
El uso de anticuerpos conjugados con drogas citotóxicas no sólo maximiza el potencial de la eficacia antitumoral de la droga, sino que además minimiza la toxicidad de los tejidos normales, mejorando así el índice terapéutico12. Trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-quimioterápico, que incorpora las propiedades anti-HER2 del trastuzumab y la actividad citotóxica del inhibidor de microtúbulos DM1 (derivado de la maytansina)13.
Desarrollo de la droga. Mecanismo de acción
El desarrollo de un conjugado anticuerpo-droga citotóxica tiene varios requerimientos. Ellos son12:
- Droga citotóxica potente, inactiva en el conjugado y activa al liberarse (DM 1)
- Enlace que permita una unión estable en la circulación y liberación efectiva del citotóxico una vez alcanzado el interior del blanco terapéutico (SMCC)
- Antígeno blanco de expresión selectiva o preferencial en las células tumorales que pueda ser internalizado luego de su unión al anticuerpo (HER2/trastuzumab)
Como dijimos en la introducción, el HER2 es un antígeno blanco ampliamente validado en cáncer de mama, cuya sobre-expresión/amplificación está presente en 20 a 25% de los tumores y se expresa en niveles bajos en los tejidos normales. Además, esta sobre-expresión/amplificación se mantiene durante la evolución de toda la enfermedad metastásica2,8.
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinanante humano dirigido al dominio extracelular de HER2. Su mecanismo de acción exacto es desconocido. Se han propuesto varios: inhibición de las vías de señalización intracelular PI3K/AKT y MAPK14, impedimento de la escisión del dominio extracelular de HER215, citotoxicidad mediada por anticuerpo16 e inducción a la apoptosis17.
DM1(derivado de maytansina 1), es, como su nombre lo dice, un derivado de la maytansina, un agente antimicrotúbulo diseñado en 1970 cuya toxicidad no selectiva impidió su desarrollo clínico18. La intención de mejorar el índice terapéutico de esta droga a través de la conjugación con un anticuerpo, llevó al perfeccionamiento de DM119, la cual demostró in vitro citotoxicidad 3 a 10 veces superior a la de maytansina y hasta 200 veces superior a la de los alcaloides de la vinca20.
SMCC(N-SucciniMidil 4-Ciclohexano 1-Carboxilato), conjuga el DM1 a un residuo lisina del trastuzumab en un proceso de dos pasos:
- Trastuzumab reacciona con SMCC, forma T-MCC
- T-MCC se conjuga a DM1, forma T-DM113 (Figura 1)
Se conoce como emtansina al derivado de la maytiansina unido al enlace SMCC.
T-DM1 se une al antígeno HER2 con la afinidad del trastuzumab y a su vez libera el agente antimicrotúbulo DM1 en el interior de la célula21. Cuando el T-DM1 se une a su receptor (HER2), una porción de éste se incorpora en endosoma y es sometido a internalización y degradación por lisosomas, liberando así una forma activa de DM1. El agente citotóxico inhibe el ensamble de microtúbulos, resultando en detención del ciclo celular y muerte celular por apoptosis (Figura 2)22.
Farmacocinética. Farmacodinamia
La dosis máxima tolerada de T-DM1 es 3.6 mg/kg cada 21 días23. Luego de su administración, vía endovenosa, más del 95% se encuentra como T-DM1 en sangre, sugiriendo que la mayoría del DM1 permanece conjugado. En estudios farmacocinéticos, la máxima concentración de DM1 fue de 25ng/ml sin observarse acumulación con ciclos repetidos24. DM1 es metabolizada por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y, en menor extensión, por la CYP3A5. DM1 no es inductor enzimático, sin embargo se recomienda evitar durante su administración inhibidores enzimáticos de CYP3A4 (ketoconazole, atazanavir y ritonavir)25. La vida media de eliminación de T-DM1 es 4 días. Las vías de eliminación principales (metabolitos/catabolitos) son la materia fecal (80%) y orina (< 10%)24. La insuficiencia renal moderada (clearence 30 a 60 ml/m) no afecta la vida media de la droga26.
T-DM1, al igual que trastuzumab, inhibe la señal del receptor de HER2, media citotoxicidad dependiente de anticuerpo e impide la liberación del dominio extracelular de HER2 en las células que sobre-expresan el receptor27. También, a través de DM1, suprime la vía de PI3K, aun en células que no son sensibles a trastuzumab.
T-DM1 mostró actividad contra modelos celulares de cáncer de mama que no respondieron a trastuzumab y lapatinib21,29, y contra modelos animales de cáncer gástrico con sobre-expresión de HER2. Además demostró ser más potente que trastuzumab no conjugado30.
Ensayos clínicos
Estudios Fase I
Un estudio Fase I, de escalamiento de dosis evaluando dos esquemas de administración de la droga (cada 21 días y semanal) en pacientes con áncer de mama HER2 positivo localmente avanzado o metastásico (TDM3569g; NCT00932373). En la rama (n = 24) que recibió trastuzumab emtansina 0.3-4.8 mg/kg una vez cada 21 días, la dosis máxima tolerada fue de 3.6 mg/kg. En 15 pacientes que recibieron esta dosis de trastuzumab emtansina (duración media del tratamiento 238 días), el beneficio clínico fue 73% y la tasa de respuesta objetiva en los que tenían enfermedad medible (n = 9) fue 44%. En la rama que recibió trastuzumab 1.2-2.9 mg/kg semanal (n = 28), la máxima dosis tolerada fue determinada en 2.4 mg/kg. Se informaron respuestas parciales confirmadas en 46% de los pacientes (13 de 28) con una duración de 18 meses de terapia. De los 16 que recibieron 2.4 mg/kg como dosis semanal, 15 tenían enfermedad medible de base, de los cuales 40% (6 de 15) tuvieron respuesta parcial objetiva30.
La dosis máxima tolerada en población japonesa (n = 10) fue determinada en 3.6 mg/kg administrada cada 3 semanas, de acuerdo a otro estudio fase I con una sola rama de escalamiento de dosis (J022591). Los pacientes enrolados tenían cáncer de mama metastásico HER2 positivo y habían recibido tratamiento previo incluido trastuzumab. Luego de recibir trastuzumab emtansina 2 tuvieron respuesta parcial31.
Estudios fase II
El tratamiento en primera línea con trastuzumab emtansina prolongó significativamente la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) (endpoint primario) por 5 meses en comparación con trastuzumab más docetaxel luego de un seguimiento de 14 meses (14.2 vs. 9.2 meses); HR 0.59 (95% CI 0.36-0.97) en un estudio abierto fase II en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo (TDM4450g; NCT00679341)32. La tasa de respuesta global fue 64.2% con trastuzumab emtansina y 58% con trastuzumab más docetaxel. En términos de supervivencia global (SG) no se observó diferencia estadísticamente significativa en un análisis preliminar a un seguimiento medio de 23 meses (HR 1.06; 95% CI 0.477-2.352). Los pacientes recibieron trastuzumab emtansina monoterapia (n = 67) o trastuzumab (8 mg/kg de inicio seguido por 6 mg/kg cada 3 semanas) más docetaxel (75 o 100 mg/m2) (n = 70)32.
Trastuzumab emtansina se asoció con una tasa de respuesta objetiva de 25.9% (evaluación independiente, endpoint primario) y una SLP de 4.6 meses luego de un seguimiento de 12 meses en un estudio fase II de una sola rama con 112 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que habían sido tratados previamente con trastuzumab (TDM4258g; NCT00509769). Los pacientes incluidos debían haber recibido al menos una terapia dirigida anti HER2 y debían haber progresado durante la terapia anti HER o dentro de los 60 días de la última dosis de trastuzumab33.
Otro estudio fase II con única rama (TDM4374g; NCT00679211) en 110 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo refractario a la terapia estándar, mostró tasas de respuesta objetivas de 34.5% (endpoint primario) y una tasa de beneficio clínico de 48.2% a un seguimiento medio de 17.4 meses. La SLP mediana en estos pacientes fue de 6.9 meses. A diferencia del estudio previo en el cual los pacientes elegibles debían haber recibido y progresado al menos a un tratamiento dirigido anti HER y recibido una o más líneas de QT en contexto de enfermedad metastásica, los pacientes en este estudio debían haber recibido tratamiento previo con trastuzumab, lapatinib, un taxano, una antraciclina y capecitabine en el contexto de neoadyuvancia, adyuvancia, enfermedad localmente avanzada o enfermedad metastásica. Además, debían haber recibido al menos 2 terapias anti HER2 en enfermedad metastásica o localmente avanzada y progresión al régimen más reciente34.
Los estudios clínicos fase I y II realizados con trastuzumab emtansina como monodroga se resumen en la Tabla 1.
La eficacia de la terapia de combinación con trastuzumab emtansina más pertuzumab fue evaluada en un estudio fase Ib/II de simple rama en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico (TDM4373g; NCT00875979)35. Los pacientes enrolados habían recibido tratamiento previo para cáncer de mama recurrente localmente avanzado o metastásico (recaída) o un diagnóstico inicial de cáncer de mama metastásico previamente no tratado (en primera línea). La dosis de trastuzumab emtansina se estableció en 3.6 mg/kg cada 3 semanas y pertuzumab 840 mg dosis de inicio seguido de 420 mg cada 3 semanas como mantenimiento (fase Ib de escalación de dosis del estudio). Luego del tratamiento combinado, se observaron respuestas parciales y completas en 16 de 46 pacientes en el contexto de recaída (tasa de respuesta confirmada de 34.8%) y en 12 de 21 en primera línea (tasa de respuesta de 57.1%) (endpoint primario). Veintidós pacientes en contexto de recaída y 5 en contexto de primera línea tuvieron estabilidad de enfermedad; la tasa de beneficio clínico en los respectivos grupos fue de 61.9 y 45.7%.
Estudio fase III
El estudio fase III aleatorizado EMILIA (B021977; TDM4370; NCT00829166) mostró que trastuzumab emtansina prolongaba significativamente la SLP (p < 0.001) por 3.2 meses en comparación con el tratamiento con lapatinib más capecitabine (9.6 vs. 6.4 meses; HR 0.65, 95% CI 0.55-0.77) en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado previamente tratado con trastuzumab y taxanos13. La SG también resultó estadísticamente mejor (p < 0.001) por 5.8 meses (30.9 vs. 25.1 meses en el segundo análisis interino; HR 0.68; 95% CI 0.55-0.85) en comparación con capecitabine más lapatinib (Figura 3). La tasa de supervivencia al año fue 85.2% en los que recibieron trastuzumab emtansina vs. 78.4% en los que recibieron lapatinib más capecitabine, y la supervivencia a 2 años fue 64.7 vs. 51.8% respectivamente. Los pacientes que recibieron trastuzumab emtansina tuvieron significativamente mayor tiempo a la progresión de síntomas (7.1 vs. 4.6 meses) y mayores tasas de respuesta objetiva (RO 43.6 vs. 30.8%) que los que recibieron lapatinib más capecitabine; la duración mediana de la respuesta (DMR) fue 12.6 y 6.5 meses respectivamente. El estudio incluyó pacientes con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico, que hubieran recibido tratamiento previo con trastuzumab y un taxano. Las pacientes debían haber progresado durante o luego del tratamiento más reciente para enfermedad locamente avanzada o metastásica, o dentro de los 6 meses luego del tratamiento para enfermedad temprana. Los pacientes recibían trastuzumab emtansina (n = 495) o lapatinib oral 1250 mg/día por 21 días en ciclos de 3 semanas más capecitabine 1g/m2 dos veces por día por 14 días cada 3 semanas (n = 496). La duración mediana del seguimiento fue de 13 meses, con un segundo análisis interino de SG conducido a un seguimiento medio de 19 meses13.
Eventos adversos estudio fase III
Los resultados del estudio EMILIA demostraron que trastuzumab emtansina fue generalmente bien tolerado en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 positivo previamente tratados con trastuzumab y taxanos, con la mayoría de los eventos adversos de bajo grado. Durante un seguimiento de 13 meses, la aparición de eventos adversos de cualquier grado ocurrió en 95.9% de pacientes con trastuzumab emtansina (n = 490) comparado con 97.7% en los que recibieron lapatinib más capecitabine (n = 488); eventos adversos de gravedad grado 3 o 4 fueron comunicados en 40.8 y 57% respectivamente. Los eventos adversos más comunes (> 25%) de cualquier gravedad en la rama de trastuzumab emtansina fueron las náuseas (39.2 vs. 44.7% en la rama lapatinib-capecitabine), fatiga (31.5 vs.27.9%) y trombocitopenia (28 vs. 2.5%); el evento adverso grado 3 o 4 más comúnmente informado (incidencia >3%) en los que recibieron trastuzumab emtansina fue la trombocitopenia (12.9 vs. 0.2%) y elevación de enzimas hepáticas AST (4.3 vs. 0.8%). Se informaron eventos adversos serios en 15.5% de los pacientes con trastuzumab emtansina vs. 18% en los que recibieron lapatinib-capecitabine13.
Eventos adversos en estudios fase II
Trastuzumab emtansina en primera línea tuvo un perfil de toxicidad favorable en el estudio TDM4450g en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo32. Una menor proporción de pacientes con trastuzumab emtansina que trastuzumab más docetaxel tuvieron eventos adversos grado 3 (46.4 vs. 90.9%) o grado 4 (5.8 vs. 57.6%) durante un seguimiento medio de 23 meses. La incidencia de eventos adversos que llevaron a la discontinuación del tratamiento fue también menor en la rama de trastuzumab emtansina vs. trastuzumab-docetaxel (7.2 vs. 40.9%); se comunicaron eventos adversos serios en 20.3 y 25.8% de los pacientes respectivamente. El evento adverso más común (incidencia > 40%) en la rama trastuzumab emtansina fue la fatiga (49.3% vs. 45.5%), náuseas (49.3 vs. 43.9%), incremento sérico de enzima hepática AST (43.5 vs. 6.1%), fiebre (40.6 vs. 22.7%) y cefalea (40.6 vs. 18.2%). No hubo informe de muertes en ninguno de los dos grupos de tratamiento. Con respecto a la toxicidad cardíaca, 3 pacientes en el grupo de trastuzumab emtansina tuvieron disminución de la FEVI, uno de ellos tuvo una fracción de eyección < 40%. Ningún paciente que recibió trastuzumab emtansina tuvo falla cardíaca congestiva32.
Trastuzumab emtansina también fue bien tolerado en el estudio de simple rama TDM4258g (n = 112) en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que habían recibido previamente trastuzumab33. Durante un seguimiento medio de 12 meses, la mayoría de los eventos adversos comunicados fueron de gravedad grado 1 o 2, de los cuales el evento adverso más común fue la fatiga (60.7%), náuseas (50%) y cefalea (40.2%); el evento adverso grado 3 más común fue hipokalemia (8.9%) y fatiga (4.5%). No se informaron eventos grado 4. No hubo elevaciones de los niveles de la troponina I sérica o casos de deterioro grado 3 de la FEVI o falla cardíaca sintomática y ningún paciente discontinuó el tratamiento por toxicidad cardíaca. Se observó disminución en la FEVI de 40-45% en 2 pacientes. Tres murieron dentro de los 30 días de la discontinuación del tratamiento con trastuzumab emtansina, 2 tuvieron progresión de enfermedad antes de morir y el tercero discontinuó la terapia por deterioro clínico secundario a la enfermedad33.
El estudio TDM4374g en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo refractario a la terapia estándar, mostró similar perfil de toxicidad34. Durante un seguimiento de 17.4 meses, la mayoría de los eventos adversos fueron grado 1-2. Astenia (61.8%), trombocitopenia (38.2%) y náuseas (37.3%) fueron los eventos más comunes; el evento adverso grado 3 más común fue la trombocitopenia (9.1%), astenia (4.5%) y celulitis (3.6%). Cincuenta y dos pacientes (47.3%) experimentaron al menos un evento grado 3, y 6 pacientes al menos uno grado 4; 3 murieron por neumonía, enfermedad intersticial pulmonar y disfunción hepática en contexto de hígado graso y múltiples comorbilidades respectivamente34.
En el estudio fase Ib-II TDM4373g en pacientes (n = 67) con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado HER2 positivo, la combinación con pertuzumab fue bien tolerada. El evento adverso más común (incidencia > 35%) fue la astenia (61.2%), náuseas (44.8%) y diarrea (35.8%). Eventos adversos serios (disnea, derrame pleural, vómitos, dolor abdominal, celulitis y neumonía) ocurrieron en el 29.9%. Hubo un evento grado 5 (neumonía en un paciente que murió antes de la primera evaluación tumoral). Ningún paciente en el contexto de recaída y sólo uno en el contexto de primera línea en metastásico de inicio, presentó una disminución > 25% de la FEVI basal. Un paciente en el contexto de enfermedad recaída discontinuó el tratamiento por disfunción cardíaca grado 335.
Eventos adversos en estudios fase I
En el estudio de escalamiento de dosis TDM3569g, al menos un evento adverso ocurrió en el 91.7% de los pacientes en la rama que recibía trastuzumab emtansina cada 3 semanas30. El evento adverso relacionado más común (incidencia >25%) fue la trombocitopenia (54.2%), elevación de transaminasas (41.7%), astenia (37.5%), anemia (29.2%) y náuseas (25%); estos eventos adversos fueron generalmente grado 1-2 y fueron reversibles. No se informaron muertes en el estudio. Ningún paciente discontinuó el estudio por toxicidad cardíaca. En la rama que recibía trastuzumab emtansina semanalmente (n = 24), al menos un evento grado 3 ocurrió en el 68% de los pacientes, de los cuales la anemia (14%), trombocitopenia (11%), neumonía (11%) y elevación de AST (11%) fueron los más comunes. El evento adverso grado 3 más comúnmente informado fue la trombocitopenia (10.7%), elevación de AST (10.7%), anemia (10.1%) y astenia (7.1%)30.
En el estudio japonés fase I de escalamiento de dosis (J022591), los eventos adversos más frecuentemente comunicados fueron: náuseas, astenia, diarrea y fiebre; el incremento en los valores de AST y la plaquetopenia fueron las anormalidades de laboratorio más informadas. La mayoría de los eventos adversos en este estudio fueron leves y manejables.
Estudios en marcha
Cáncer de mama temprano
Fase II
Fase II (B022857-NCT01196052): evalúa trastuzumab emtansina en tratamiento neoadyuvante y adyuvante administrado secuencialmente con quimioterapia en base a antraciclinas en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo, enrolamiento cerrado con 153 pacientes31.
Cáncer de mama avanzado
Fase III
Ensayo MARIANNE: estudio fase III en primera línea que evalúa trastuzumab emtansina como monoterapia o en combinación con pertuzumab, comparado con trastuzumab más un taxano, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo (B022589; NCT01120184)36. Fue completado el reclutamiento con 1095 pacientes que fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir trastuzumab emtansina más pertuzumab, trastuzumab emtansina más placebo o trastuzumab más un taxano. Los resultados se aguardan para comienzos del 2014.
Otro estudio global fase III está en marcha para evaluar la tolerabilidad y eficacia de trastuzumab emtansina administrado como segunda línea o más en 1000 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente avanzado ((M028231; NCT01702571). El endpoint primario es tolerabilidad; el estudio está actualmente reclutando pacientes37.
Otro fase III, el TH3RESA, evalúa el uso de trastuzumab emtansina en tercera línea (luego de 2 regímenes antiHER para cáncer de mama metastásico) como monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo vs. la mejor elección terapéutica por la cual haya optado el médico. tratante (83.2% incluían terapia antiHER en combinación con QT y 16.8% sólo QT)38. En sesión presidencial de ESMO 2013, fueron presentados los datos preliminares de un análisis de corte realizado en febrero de 2013. Se evaluaron los resultados en 602 pacientes aleatorizados, 44 de la rama control tuvieron cross-over a T-DM1. T-DM1 demostró beneficio en SLP con respecto a la rama control: 6.2 vs. 3.3 meses, p < .0001, con una tasa de respuesta objetiva de 31.3% vs. 8.6 %, p <.0001. Este estudio sigue en marcha.
Fase II
(TDM4529g; NCT00781612) es un estudio fase II en aproximadamente 150 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo previamente tratados con la droga, con la finalidad de establecer la incidencia de eventos adversos que llevan a su discontinuación y reducción de dosis de la droga39.
(TDM4652g; NCT00951665) es un estudio fase Ib-II diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y factibilidad de la combinación en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente avanzado que recibieron previamente terapia blanco. Enrolará 74 pacientes40,41.
Cáncer gástrico
(B027952; NCT01641939) es un estudio fase II-III en marcha para evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina comparado con la terapia estándar con taxanos en pacientes con cáncer gástrico HER2 positivo. Intenta enrolar 412 pacientes con cáncer gástrico metastásico o localmente avanzado previamente tratados, incluyendo adenocarcinomas de la unión gastroesofágica42.
Cáncer de mama y gástrico
(M028230; NCT01702558) es un estudio fase I-II. En la etapa de fase I evaluará la dosis máxima tolerada de trastuzumab emtansina en combinación con capecitabine en pacientes con cáncer de mama metastásico o adenocarcinoma gástrico metastásico o localmente avanzado HER2 positivo. La etapa de fase II evaluará la eficacia de la combinación en pacientes con cáncer de mama metastásico. Enrolará 130 pacientes43.
En conclusión, trastuzumab emtansina (T-DM1) es una droga con un mecanismo de acción novedoso, basada en la idea de liberar quimioterapia en células blanco, minimizando así la toxicidad sistémica. Ha demostrado su potencial terapéutico en poblaciones heterogéneas de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, como progresión a múltiples líneas o refractarias a trastuzumab.
Existen aún ciertos interrogantes, como su rol en enfermedad temprana y su utilidad en el tratamiento de otros tumores con sobreexpresión de HER2.
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