Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
Resumen
Los eventos tromboembólicos cerebrales están asociados con secuelas permanentes y con deterioro de la calidad de vida. Sangrados, trastornos venosos y arteriales han sido descriptos con el uso de agentes antiangiogénicos. Presentamos un caso con sarcoma mixoide que desarrolló un accidente cerebrovascular isquémico mientras estaba siendo tratado con sorafenib. Repasamos también las drogas usadas en oncología que podrían estar asociadas con eventos tromboembólicos arteriales o venosos. Los médicos tratantes deberían monitorear a los pacientes que reciben agentes antiangiogénicos en relación a síntomas neurológicos y, en ausencia de otras etiologías, la pronta suspensión de la droga debería ser considerada.
Palabras clave: agentes antiangiogénicos, eventos cerebrovasculares, factor de crecimiento endotelial vascular
Abstract
The cerebral thromboembolic events are linked with permanent sequelae and deterioration in quality of life. Bleeding, venous and arterial thromboembolic events have been described with antiangiogenics agents. We report a case with myxoid sarcoma that developed a cerebro- vascular accident while on sorafenib treatment. We also reviewed drugs used in oncology that could be associated with arterial and venous thromboembolic events. Physicians should monitor patients receiving antiangiogenics agents for neurologic symptoms and in the absences of other etiology, prompt discontinuation of these drugs should be considered.
Key words: antiangiogenics agents, cerebrovascular events, vascular endothelial growth factor
Introducción
La toxicidad de la quimioterapia oncológica afecta la calidad de vida de los pacientes y es limitante de dosis.
Los antineoplásicos pueden producir daños orgánicos agudos, subagudos y crónicos, y aunque se considere al sistema nervioso central (SNC) como un santuario, no es ajeno a la toxicidad de los mismos y muchas veces es dañado irreversiblemente.
Es muy importante conocer los efectos adversos de las drogas como así también su metabolismo, dado que muchas lo hacen a través del complejo del citocromo P450 oxidasa, inducible por otras drogas, pudiendo variar la concentración plas- mática de los fármacos, reduciéndolos o aumentándolos, restando eficacia o sumando reacciones indeseables.
El tratamiento de los tumores a menudo requiere el uso de múltiples fármacos como corticoides, anticomiciales, antineoplásicos o inhibidores de tirosina quinasa, representando un claro ejemplo de este tipo de interacciones.
El enfoque diagnóstico en la oncología cambia permanentemente, poniendo cada vez más énfasis en buscar blancos y poder dirigir específicamente la terapéutica. Muchos de estos blancos están relacionados con moléculas vinculadas a la angiogénesis. Este nuevo enfoque no es ajeno a toxicidades diferentes a la de la quimioterapia clásica.
Otros factores muy importantes a tener en cuenta son las enfermedades preexistentes como la diabetes, hipertensión arterial, dislipemia, afecciones vasculares, como así también estado hormonal, tabaquismo o la ingesta de otros medicamentos que puedan potenciar el daño vascular.
La radioterapia cerebral es otro factor que pue- de inducir cambios, tanto agudos como subagudos en el SNC, en muchos de los casos relacionados a vasculitis de pequeños vasos por secreción VEGF.
La radioterapia puede generar efectos tardíos sobre el SNC, en general son progresivos e irreversibles y están vinculados con el daño endotelial. Aparecen luego de varios meses o años de la radioterapia.
Incluye: leucoencefalopatía, infartos lacunares, oclusión de grandes vasos, telangiectasias, síndrome de Moya Moya, calcificaciones, cambios en la sustancia blanca y radionecrosis.
Caso clínico
Hombre de 65 años de edad, con antecedentes personales de hipertensión arterial (tratado con candesartán, carvedilol, relodipina) y ex-tabaquista (40 paquetes/años), con diagnóstico de sarcoma mixoide de partes blandas en miembro inferior derecho de 10 años de evolución. Realizó cirugía y radioterapia como tratamiento del tumor primario.
Evolucionó con lesiones secundarias en el retroperitoneo y el pulmón, que fueron tratadas con cirugía y quimioterapia.
Por progresión de enfermedad inició tratamiento con sorafenib (400 mg cada 12 h) en junio de 2009.
En septiembre del mismo año presentó un episodio de inicio súbito de afasia mixta, de pocos minutos de duración, con recuperación ad integrum. Consultó en otra institución donde se le realizó resonancia nuclear magnética (RNM) de cerebro sin evidencia de enfermedad aguda. El diagnóstico al egreso sanatorial fue accidente isquémico transitorio, continuando tratamiento oncológico con sorafenib y sin otras modificaciones de la medicación habitual.
En marzo de 2010 consultó por primera vez en FLENI por cuadro súbito de afasia mixta con predominio de expresión y paresia leve facio-braquial derecha. Se realizó: RNM de cerebro con difusión y perfusión (Figura 1) donde se evidenció lesión córtico-subcortical a nivel temporal izquierdo, compatible con proceso isquémico agudo; angio RNM de vasos intracraneanos con estenosis en el origen de una rama vascular dependiente de la arteria cerebral media izquierda; Doppler de vasos de cuello y Holter cardíaco de 24 h, ambos sin alteraciones; ecocardiograma Doppler transtorácico con hipertrofia de ventrículo izquierdo, adecuada función sistólica, sin masas endocavitarias ni lesiones valvulares; radiografía de tórax presentando varios nódulos y nodulillos (Figura 2) en ambos pulmones. Se interpretó el cuadro como accidente cerebrovascular isquémico posiblemente relacionado con medicación de base (sorafenib).
Retrospectivamente, la opción más adecuada luego del accidente isquémico transitorio quizás hubiera sido retirar el sorafenib. No obstante, siempre hay que evaluar riesgo y beneficio de quitar el medicamento ante un tumor progresado a varias líneas de tratamiento. No está demostrado en estos casos que la aspirina u otro antiagregante plaquetario sea beneficioso, por el contrario, a veces puede aumentar el riesgo de sangrado.
Discusión
El sorafenib es un inhibidor del VEGFR 2 y 3, PDFGRβ utilizado para el tratamiento de hepatocarcinomas localmente avanzados y metastáticos y para carcinomas de células claras renales.
En los informes del estudio de acceso expandido, las crisis hipertensivas fueron menores al 1%, como así también fueron bajos los informes sobre infarto agudo de miocardio (IAM), insuficiencia cardíaca y hemorragias cerebrales.
Figura 1. RNM de cerebro que evidencia lesión córtico-subcortical hiperintensa en Flair (a) y DWI (b), con caída en mapa de ADC (c), con ligero efecto de masa, compatible con evento vascular isquémico de reciente instalación en territorio de arteria cerebral media homolateral.
Figura 2. Radiografía de tórax donde se evidencian múltiples lesiones nodulares compatibles con secundarismo, la más grande en lóbulo inferior derecho.
En los trabajos de sorafenib en hepatocarcinomas los casos de hipertensión arterial fueron del 5% vs. 1% para el placebo, aunque la mayoría fue grado 1 y 2. Para isquemia cardíaca e IAM la incidencia fue del 3 y 1% respectivamente con el uso de sorafenib.
En nuestra experiencia, se han evaluado dos pacientes tratados con sorafenib y ACV isquémicos, uno de ellos es el que aquí comunicamos; hay varios informes de casos de ACV asociado al uso de sorafenib, algunos de ellos en hepatocarcinomas1.
Los pacientes referidos anteriormente no tuvieron crisis hipertensivas y uno de ellos había sufrido un AIT a los 3 meses de iniciar el tratamiento con sorafenib.
La inhibición del VEGF por sorafenib puede alterar la regeneración de las células endoteliales, causando defectos en la pared del vaso con la posibilidad de trombosis; a su vez disminuye la concentración de óxido nítrico por la inhibición del VEGF y se estimula la degranulación plaquetaria con activación de las mismas.
Los antiangiogénicos que inhiben VEGF pueden producir crisis hipertensivas generando ACV; la mayoría de los casos publicados, al igual que los pacientes atendidos en nuestra institución con ACV tratados con sorafenib, no presentaron crisis hipertensivas. El uso concurrente de sorafenib y quimioterapia podría aumentar el riesgo de sufrir eventos vasculares. Es controvertido el uso de antiagregantes como el ácido acetilsalicílico para prevenir estas complicaciones, porque podría aumentar el riesgo de sangrado.
En la Tabla 1 se detallan los fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer asociados con ACV.
Tabla 1. Quimioterápicos clásicos y antiangiogénicos relacionados a eventos vasculares
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Accidente cerebrovascular isquémico |
Bleomicina, ciclofosfamida, taxanos, doxorrubicina intraarterial, etopósido intraarterial, nitrosoureas intraarterial, platino y derivados, tamoxifeno, bevacizumab, sunitinib, sorafenib |
Otras alteraciones vinculadas al daño endotelial por drogas antineoplásicas, anticuerpos moleculares e inhibidores de tirosina quinasa son: leucoencefalopatía posterior reversible (LPR): ha sido informada con todos los antiangiogénicos que bloquean el VEGF o su receptor (bevacizumab, sunitinib, sorafenib); también con 5-fluorouracilo, citarabina, etopósido, ciclofosfamida, ciclosporina, gemcitabina, ifosfamida, interferones, platino y derivados, metrotexate, vincristina, bortezomib, vandetanib, rituximab, erlotinib, filgastrim, eritropoyetina e ipilimumab.
Su patogénesis estaría relacionada con trastornos electrolíticos y de la autorregulación vascular cerebral con disfunción endotelial y producción de edema cerebral.
Clínicamente se manifiesta con vómitos, cefalea, confusión, trastornos del habla y visuales, alucinaciones, somnolencia, coma y convulsiones tónico-clónicas generalizadas.
El hallazgo más frecuente en el LCR es pleocitosis leve.
La RNM de cerebro pone de manifiesto lesiones en la sustancia blanca que sugieren una desmielinización, puede haber casos de isquemia o sangrado.
El tratamiento consiste en interrumpir inmediatamente el citotóxico y dar corticoides, el síndrome puede ser al menos parcialmente reversible.
El azul de metileno podría ser útil para acelerar la recuperación y evitar que vuelva a aparecer ante la reanudación de la droga2.
Tromboembolismo arterial y venoso: varias condiciones fisiopatológicas pueden contribuir a estas complicaciones, incluyendo trombosis secundaria a injuria endotelial, eventos tromboembólicas previos, falta de movilidad, estado procoagulante de la neoplasia, entre otros factores.
El antineoplásico clásico más vinculado a complicaciones cerebrovasculares es el cisplatino. Otras drogas como el bevacizumab, erlotinib, derivados del platino y L-asparaginasa también se relacionan con este tipo de eventos.
Dado que la presentación no tiene un sitio específico, los síntomas dependerán de la localización.
Los pacientes tratados con antiangiogénicos y con algunas de estas nuevas moléculas pequeñas tienen más riesgo de desarrollar IAM y stroke.
Normalmente el VEGF previene la adherencia de las células de la sangre al endotelio, es decir que actúa como antiagregante endógeno. Su bloqueo puede producir efectos agregantes.
Según el estudio de Hurwitz y col., de 1754
pacientes con cáncer de colon, pulmón o mama tratados con bevacizumab + quimioterpia (QT) vs. QT sola, se vio que los que recibieron bevacizumab tuvieron mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo arterial, HR: 2 (IC95%: 1.05-3.75) tuvieron riesgo más alto los mayores de 65 años y los que tenían antecedentes de tromboembolismo previo3.
Un meta-análisis de 7956 pacientes tratados con bevacizumab, mostró un aumento en el riesgo relativo para tromboembolismo venoso con un HR: 1.33 (IC95%:1.13-1.56)4.
Un estudio fase II con 163 gliomas de alto grado recaídos tratados con bevacizumab con o sin irinotecan, 11(7%) presentaron tromboembolismo venoso, lo cual fue comparable a lo comunicado en gliomas de alto grado sin tratamiento con antiangiogénicos5.
El sorafenib también aumenta el riesgo de tromboembolismo arterial6.
Es importante considerar la edad y los antecedentes de enfermedad tromboembólica previa antes de iniciar tratamiento con antiangiogénicos. Si el paciente presentó durante el tratamiento un accidente isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular, debe considerarse suspenderlo en forma permanente. Es probable que la combinación de un agente antiagiogénico con un quimioterápico clásico aumente la posibilidad de tener un evento vascular agudo.
No hay evidencia que la profilaxis con ácido acetilsalicílico disminuya el riesgo, incluso puede aumentar la tasa de sangrado.
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
Bibliografía
1. Saif MW, Isufi I, Peccerillo J, Syrigos KN. Cerebrovascu- lar accidents associated with sorafenib in hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Res Pract 2011; 2011: 616080.
2. Gedye CA, Stewart J, Cher LM. Encephalopathy after cyclophosphamide with response to methylene blue. Asia Pac J Clin Oncol 2006; 2: 185-9.
3. Hurwitz HI, Saltz LB, Van Cutsem E, et al. Venous throm- boembolic events with chemotherapy plus bevacizumab: a pooled analysis of patients in randomized phase II and III studies. J Clin Oncol 2011; 29: 1757-64.
4. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA 2008; 300: 2277-85.
5. Rieckmann P. Imatinib buys time for brain after stroke. Nat Med 2008; 14: 712-3.
6. Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S, et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 4293-300.
