Sección Oncología, Sección Anatomía Patológica, Hospital Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina
Resumen
A pesar de ser considerado benigno, el tumor de células gigantes (TCG) de hueso con baja frecuencia puede presentar metástasis (MTS) a distancia, mayormente pulmonares. El curso clínico de las MTS, aunque habitualmente indolente, es muy variable. Se comunicaron tanto muertes por progresión de MTS, como su regresión sin mediar tratamiento alguno. Los marcadores pronósticos moleculares están aún en desarrollo. El manejo terapéutico de las MTS pulmonares es controversial. Las principales modalidades de tratamiento fueron tradicionalmente la cirugía, la quimioterapia y observación. En la última década los bifosfonatos (BF) y el denosumab, fueron empleados con éxito en el tratamiento adyuvante y neoadyuvante, pero la efectividad de estos fármacos, especialmente los BF, en pacientes con MTS está estudiada en menor medida. Presentamos un caso de MTS pulmonares múltiples histológicamente verificadas de TCG con respuesta completa al tratamiento con pamidronato que continúa a los 7 años de seguimiento.
Palabras clave: tumor de células gigantes de hueso, neoplasia ósea, metástasis, pamidronato
Abstract
Although it is considered benign, on rare occasions giant cell tumor (GCT) of bone may present systemic dissemination, predominantly to the lung. The clinical course of metastasis (MTS), while usually indolent, is unpredictable. Both, deaths from progressive lung MTS and regressions without any treatment were reported. Molecular prognostic biomarkers are under development yet. The management of GCT is controversial. Surgical removal, chemotherapy and observation were traditionally the treatment modalities of choice. In the last decade biphosphonates and denosumab were successfully used in the adjuvant and neoadjuvant/unresectable setting. Nonetheless, the effectiveness of these drugs in metastatic disease is less studied. We submit a case report of complete response of multiple histopathologically confirmed unresectable lung MTS of TCG to the treatment with pamidronate with total follow-up length of 7 years.
Key words: giant cell tumor of bone, bone neoplasm, neoplasm metastasis, pamidronate
Introducción
El tumor de células gigantes (TCG) óseo es considerado una entidad neoplásica benigna con tendencia a un comportamiento agresivo local y, en menor medida, capacidad de dar metástasis (MTS). Representa aproximadamente el 5% de los tumores óseos primarios, llegando hasta un 15% en población asiática1.
El comportamiento biológico y el curso clínico de la enfermedad son impredecibles: 18-50% de los TCG óseos recidivan localmente, 2-3% dan MTS a distancia, mayormente a nivel pulmonar2,3. Los tumores metacrónicos son mucho más frecuentes que los sincrónicos (6.2 a 23%), siendo el tiempo medio de recaída a distancia de 3.5 años4. Los casos de transformación maligna se producen en menos del 1%4,5.
El TCG está compuesto por tres principales subtipos celulares: células estromales (CE) en forma de huso, células gigantes multinucleares (CGM) y células redondas mononucleares (CRM) similares a macrófagos (Fig. 1). Las tres subpoblaciones interactúan entre sí3,4.
Figura 1. Identificación de los subtipos celulares en TCG. Tinción hematoxilina-eosina
Las CE son el componente neoplásico principal y responsable de la capacidad proliferativa del tumor. Exhiben un fenotipo compatible con el de la célula mesenquimática indiferenciada precursora de osteoblasto1,4,6,7. Las CE, además de expresar el ligando del receptor activador del factor nuclear- kB (RANK-L) en su forma soluble, lo expresan en la superficie en cantidades elevadas7. Las CGM, formadas a partir de la fusión de las CMR, expresan muchos de los receptores característicos de los osteoclastos, incluyendo el del receptor activador del factor nuclear- kB (RANK) y tienen como principal función la acción resortiva del hueso1,3,4,8. Los GCM son más grandes que los osteoclastos normales, conteniendo centenares de núcleos. Tanto el reclutamiento de CMR, su fusión y transformación a CGM, y la actividad de estas últimas, dependen de múltiples factores quimiotácticos provenientes de las CE, principalmente (RANK-L)3,4,6,8(Fig.2a).
Los estudios in vitro sugieren que existe una interdependencia entre CE y CGM, similar a un circulo de retroalimentación positiva, donde RANK y RANK-L juegan un importante papel9 (Fig.2a).
Los bifosfonatos (BF), análogos sintéticos de los pirofosfatos, inducen apoptosis de los osteoclastos. También poseen acción inhibitoria sobre el ARNm de RANK-L y osteoprotegerina, dos vías de estimulación importantes en la fisiopatogenia de TCG óseo (Fig. 2b). Mediante estos mecanismos, producen disminución de la osteoclastogénesis y apoptosis de las CGM, aboliendo la resorción ósea. También inducen apoptosis de CE en experimentos in vitro10.
En los terrenos clínicos, los BF usados en adyuvancia, disminuyeron la tasa de recurrencia de 48% a 6.7%, y en los pacientes con enfermedad irresecable/metastásica, lograron mejoría de síntomas con retardo de progresión, acorde a una revisión sistemática reciente11.
Figura 2a. Mecanismo fisiopatológico hipotético de la interacción entre las poblaciones celulares en TCG. Las citoquinas producidas por células estromales (CE) fomentan la fusión de las células mononucleres redondas (CMR) con la consiguiente formación de células gigantes multinucleadas (CGM). Por intermedio de la interacción RANK-L/RANK las CE estimulan las CGM
Figura 2b. El mecanismo fisiopatogénico del TCG puede ser contrarrestado por la acción tanto del denosumab como de los bifosfonatos. El denosumab actúa principalmente contra RANK-L expresado por las CE. Los BF actúan principalmente contra las CGM, inhibiendo la resorción ósea. El hecho de que la acción de los BF contra las CGM impacta tanto en las GCM como en las CE hace suponer que recíprocamente las GCM estimulan las CE completando un circuito de retroalimentación positiva
Mientras la principal acción primaria de los BF recaería sobre CGM, el denosumab, un anticuerpo monoclonal (IgG2) contra el RANK-L, interfiere con el efecto estimulador que ejercen los CE sobre GCM12. El denosumab produce no sólo una marcada reducción del número de las CGM, sino que también la sustitución del tejido estromal denso por un estroma menos celular con una nueva formación osteoide, proporcionando un mayor apoyo a la hipótesis de que las células neoplásicas reciben señales de crecimiento/ diferenciación de los osteoclastos9,13. Tanto los BF como el denosumab, interrumpirían el círculo de retroalimentación positiva entre CE y CGM (Fig. 2b).
Algunos estudios clínicos demostraron la notable efectividad de denosumab. En uno de ellos el fármaco mejoró drásticamente un end-point compuesto denominado “respuesta objetiva”, que combinaba la ausencia de progresión radiológica con la disminución de CGM en el examen histológico en un orden logarítmico13. Otro estudio confirmó la capacidad de denosumab de detener la progresión y convertir los TCG con necesidad de cirugías mutilantes en tumores pasibles de resección. Las poblaciones de ambos estudios incluían predominantemente pacientes con enfermedad localmente avanzada y tuvieron un seguimiento corto. Recientemente se ha publicado un trabajo que incluía 54 pacientes con TCG no quirúrgico, 14 de ellos con MTS. Todos recibieron tratamiento con denosumab durante una mediana de 54 meses. Ninguno presentó progresión. Sin embargo, la toxicidad puede limitar la duración de tratamiento con denosumab en algunos pacientes, dado que en este estudio la tasa de osteonecrosis de la mandíbula fue del 6% y la tasa de fracturas atípicas del fémur de 4%. Después de la discontinuación de denosumab, 4 de 10 pacientes experimentaron progresión de la enfermedad14.
Dado que TCG mayormente se presenta en estadios localizados9, hay menos datos acerca del efecto denosumab, y especialmente BF, en lesiones metastásicas. Presentamos un caso de repuesta completa duradera de las MTS pulmonares de TCG a pamidronato.
Caso clínico
Un varón de 18 años fue derivado al Servicio de Oncología por presentar tumor óseo periarticular de calcáneo y peroné izquierdo, con presencia sincrónica de múltiples MTS pulmonares irresecables. El examen histopatológico, tanto del primario como de una de las MTS pulmonares mostró un TCG convencional (Fig. 1). Las MTS pulmonares fueron hipermetabólicas en la 18- FDG PET-TC (Fig. 3a).
Figura 3a. Tomografía por emisión de positrones (PET) con 18-FDG, donde se evidencian las MTS pulmonares secundarias a TCG óseo primario
Luego de la amputación infrapatelar izquierda, el paciente inició tratamiento con pamidronato en dosis de 90 mg cada 28 días EV como tratamiento de metástasis pulmonares asintomáticas, mostrando respuesta parcial volumétrica y metabólica constadado por PET-TC a los dos años del inicio del tratamiento y desaparición completa de las lesiones en PET-TC a los 5 años (Fig. 3b). A partir de dicho momento, el pamidronato se administró cada tres meses y fue suspendido a los 7 años de su inicio, continuando el paciente sin evidencia de enfermedad. El denosumab no fue usado debido a la imposibilidad de acceso.
Figura 3b. Tomografía por emisión de positrones (PET) con 18-FDG luego de 5 años de tratamiento con pamidronato, donde se evidencia respuesta completa con desaparición de la MTS pulmonares
Discusión
Se constató una respuesta completa sostenida de las MTS pulmonares de TCG óseo bajo el tratamiento con pamidronato, con una duración total de seguimiento cercana a 7 años. Si bien los BF en TCG produjeron mejorías subjetivas y objetivas de distinta magnitud, en cuanto a las metástasis pulmonares, habitualmente se observa la enfermedad estable como el mejor resultado15. A diferencia de esto, en una cohorte de pacientes con TCG irresecable/metastásico tratados con denosumab, las respuestas completas se observaron en 5% y las parciales en 36%, pero el seguimiento en esta serie fue corto. El 25% tenía lesiones pulmonares. No fue informado si existe relación entre la localización de lesiones y la probabilidad de repuesta completa. En nuestro caso se observó una disminución gradual de volumen de las lesiones sin su calcificación, fenómeno comunicado con relación a la regresión de las MTS tratados con denosumab. El tiempo promedio de respuesta en la cohorte fue de 95 semanas, algo inferior al observado en nuestro caso.
En nuestro conocimiento, este sería el primer caso de respuesta completa duradera de MTS pulmonares de TCG durante el tratamiento con pamidronato o BF en general. Si bien existen comunicaciones de casos con regresiones espontáneas parciales o completas en TCG con MTS pulmonares, observándose en una frecuencia cercana a 3% (datos propios no publicados, disponibles a solicitud), se debe tener en cuenta la existencia de un mecanismo fisiopatogénico al que se le atribuiría la respuesta al tratamiento (Fig. 2b). El pamidronato, y los BF en general, podrían ser tenidos en cuenta como una opción terapéutica para TCG metastásico en el ámbito experimental y eventualmente asistencial. Su reducido costo constituye una muy importante ventaja en los países de bajos ingresos, en algunos de los cuales la prevalencia de TCG óseo es mayor1. El hecho de que tanto los BF como denosumab pueden producir respuestas completas refuerza la “teoría de circulo vicioso”. Los TCG tienen una particularidad única de poseer la capacidad de metastatización a pesar de que son benignos “histopatológicamente”. Tratando de explicar este inusual fenómeno desde la teoría Hannah y Wiener, podemos afirmar de manera hipotética, que la mayoría de los tumores malignos metastásicos adquieren la capacidad de dar MTS cuando las demás características de malignidad (hallmarks) ya están instaladas.
En el TCG la capacidad de dar MTS es la que aparecería en primer término; por esta razón, el tumor y sus MTS son histológicamente benignos y sensibles a la manipulación farmacológica de las señales de supervivencia. Si los eventos cromosómicos/génicos adicionales llevan a la adquisición de otras hallmarks, pueden convertirse en TCG maligno/sarcoma.
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
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