Fundación Escuela de Medicina Nuclear, San Rafael, Mendoza, Instituto Alexander Flemming, Buenos Aires, Hospital de Gastroenterología Carlos B. Udaondo, Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina
Resumen
Las opciones terapéuticas actuales para cáncer colorrectal metastásico (CCRm) incluyen quimioterapia y terapias dirigidas. Sin embargo, el uso óptimo y la secuencia de estos agentes aún no se ha determinado.
Los objetivos fueron analizar retrospectivamente las características clínico-patológicas y moleculares de los pacientes con CCRm RAS WT al diagnóstico, que recibieron terapia con anti-EGFR y que fueron re-expuestos a la misma ya sea tras la progresión (rechallenge) o sin progresión e interrupción por otra causa (reintroducción). Evaluar la toxicidad, adherencia y eficacia del tratamiento en nuestra práctica diaria.
Estudio retrospectivo, descriptivo y observacional. Se utilizó la base de datos institucional de los pacientes con diagnóstico de CCRm desde enero 2007 a septiembre 2020 del Instituto Alexander Fleming, del Hospital Udaondo y la Fundación Favaloro.
Se analizaron 18 pacientes. La localización del tumor primario fue: 17% (n:3) tumor derecho, 83% (n:15) tumor izquierdo. Todos los pacientes eran triple wild-type (KRAS-NRAS-BRAF). El 6% (n:1) tenía dMMR y HER+++ por inmunohistoquímica.
El 67% (n:12) recibió tratamiento combinado con anti-VEGF previo al rechallenge/reintroducción anti-EGFR y 33% (n:6) no recibió anti-VEGF previo al rechallenge/reintroducción anti-EGFR.
La SLP a la primera línea con anti-EGFR fue de 11 meses (rango 4.7-49.7 meses).
El 78% (n:14) realizó reintroducción y 22% (n:4) realizó rechallenge a la terapia con anti-EGFR.
La supervivencia libre de progresión en reintroducción fue de 6.1 meses (rango 1.3-11.6 meses) y en rechallenge fue de 6 meses (rango 4.9-17.3 meses).
La supervivencia global mediana en los pacientes con rechallenge/reintroducción fue de 13.6 meses (rango 1.4-41 meses).
Palabras clave: cáncer de colon, EGFR, cetuximab, panitumumab
Abstract
Current therapeutic options for metastatic colorectal cancer (mCRC) include chemotherapy and targeted therapies. However, the optimal use and sequence of these agents has yet to be determined.
The objectives were to retrospectively analyze the clinical-pathological and molecular characteristics of patients with RAS WT mCRC at diagnosis, who received anti-EGFR therapy and who were re-exposed to it either after progression (rechallenge) or without progression and interruption due to another cause (reintroduction). Evaluate the toxicity, adherence and efficacy of treatment in our daily practice.
Retrospective, descriptive and observational study. The institutional database of patients diagnosed with mCRC from January 2007 to September 2020 of the Instituto Alexander Fleming, Hospital de Gastroenterología Carlos B. Udaondo and the Favaloro Foundation.
Eighteen patients were analyzed. The location of the primary tumor was: 17% (n: 3) right tumor, 83% (n: 15) left tumor. All patients were triple wild-type (KRAS -NRAS -BRAF). 6% (n: 1) had dMMR and HER +++ IHC.
The 67% (n: 12) received combined treatment with anti-VEGF prior to the anti-EGFR rechallenge/ reintroduction and 33% (n: 6) did not receive anti-VEGF prior to the anti-EGFR rechallenge/ reintroduction.
The first-line PFS with anti-EGFR was 11 months (range 4.7-49.7 months).
The 78% (n: 14) performed reintroduction and 22% (n: 4) performed rechallenge to anti-EGFR therapy.
The progression free survival (PFS) in reintroduction was 6.1 months (range 1.3-11.6 months) and in rechallenge it was 6 months (range 4.9-17.3 months).
The median overall survival in the rechallenge / reintroduction patients was 13.6 months (range 1.4-41 months).
Key words: colon cancer, EGFR, cetuximab, panitumumab
Introducción
El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer1,7. Aproximadamente el 25% de todos los pacientes con cáncer de colon tendrán una enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico y casi el 50% eventualmente recurrirá durante el curso de su enfermedad8. El progreso en el tratamiento sistémico observado en los últimos años ha resultado en una supervivencia prolongada para los pacientes con enfermedad metastásica2-5,8.
En el contexto metastásico, la vía EGFR juega un papel importante en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas9. Aproximadamente el 60% de los tumores de cáncer colorrectal metastásico (CCRm) desarrollan mutaciones en la vía EGFR (principalmente KRAS/ NRAS/ RAF) que darán lugar a una activación constitutivamente aguas abajo y una resistencia primaria a los agentes anti-EGFR10. Por otro lado, el 40% restante de todos los pacientes con CCRm se beneficiará de estos agentes. Los grandes ensayos de fase 3 demostraron que los agentes anti-EGFR de primera línea (cetuximab y panitumumab) más la quimioterapia estándar (FOLFOX y FOLFIRI) inducían respuestas objetivas en aproximadamente el 60%. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 10-11 meses y la mediana de supervivencia global (SG) superó los 30 meses11-13.
Sin embargo, dos problemas principales surgirán inexorablemente como sucede con toda nueva terapéutica: toxicidad y resistencia adquirida. Por ejemplo, la toxicidad cutánea podría ser un efecto secundario temprano que impacta significativamente en la calidad de vida y resulta en la discontinuación del fármaco14. Además, recientemente se han propuesto una serie de mecanismos de resistencia adquiridos que conducen a una enfermedad progresiva y, en consecuencia, a la necesidad de fármacos alternativos16.
En la atención de pacientes en el mundo real con CCRm, la toxicidad y la resistencia son las principales razones para la interrupción del tratamiento anti-EGFR. La resección R0 de la enfermedad metastásica también son una causa común de suspensión de estos agentes, ya que los ensayos clínicos muestran una falta de beneficio de estos fármacos en el entorno “adyuvante”16. Se podría argumentar según la hipótesis de Santini19 que después de un intervalo libre de anti-EGFR, se mitiga la toxicidad y se reducen los clones resistentes17. Dado que todavía hay una escasez de líneas de tratamiento eficaces, volver a desafiar (rechallenge) y reintroducir fármacos anteriores, puede convertirse en una estrategia importante19. Sin embargo, actualmente se está investigando el rechallenge a anti-EGFR. El objetivo de este estudio fue evaluar retrospectivamente la eficacia de la reexposición, ya sea por rechallenge (reexposición después de progresión) y/o reintroducción (reexposición sin progresión de enfermedad e interrupción por otra causa) de anti-EGFR después de una exposición previa en pacientes con cáncer de colon metastásico en el mundo real.
Materiales y métodos
Este es un análisis retrospectivo multicéntrico, descriptivo y observacional. Se utilizó la base de datos institucional de los pacientes con diagnóstico de CCRm desde enero 2007 a septiembre 2020 del Instituto Alexander Fleming, del Hospital de Gastroenterología Carlos B. Udaondo y de la Fundación Favaloro.
El objetivo fue evaluar toxicidad, adherencia y eficacia del tratamiento en nuestra práctica diaria con la reexposición, tanto en rechallenge como en reintroducción de anti-EGFR en pacientes del mundo real con cáncer colorrectal metastásico.
Los criterios de inclusión fueron: pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológicamente, KRAS/NRAS/BRAF de tipo salvaje (WT), primer tratamiento con un agente anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) más quimioterapia, terapia de reexposición después de un mínimo de 4 meses desde la última dosis de anti-EGFR (intervalo inter i-EGFR), reexposición al agente anti-EGFR durante al menos 2 meses. Los pacientes se agruparon según el motivo de la interrupción: grupo 1 por otras razones diferentes a progresión (toxicidad, preferencia del médico, vacaciones del tratamiento, metastasectomía) o reintroducción (ReIn) y grupo 2 por progresión de la enfermedad o rechallenge (ReCH).
Nuestro criterio de valoración principal fue la SLP, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio de la reexposición al anti-EGFR hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. Los criterios de valoración secundarios fueron la SG después de la reexposición anti-EGFR, la tasa de respuesta según los criterios RECIST18 en la reexposición anti-EGFR. También buscamos evaluar variables clínicas, patológicas y de tratamiento como factores pronósticos durante la reexposición anti-EGFR.
Las curvas de supervivencia se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon con la prueba de log-rank.
Las variables incluidas en nuestro modelo fueron: motivo de la primera interrupción (enfermedad progresiva vs. otro motivo); respuesta objetiva en la primera exposición anti-EGFR (definida como respuesta completa + respuesta parcial); tasa de control de enfermedad a la reexposición (definida como respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable), línea de reexposición anti- EGFR; anticuerpo (cetuximab o panitubumab); sitios de metástasis (sólo hígado, sólo pulmón, ambos u otros), intervalo libre de anti-EGFR (intervalo inter i-EGFR), uso o no de agentes anti-VEGF (i-VEGF) durante el intervalo libre de anti-EGFR (intervalo inter i-EGFR), media de líneas realizadas en total.
Se realizó el análisis estadístico con Stata v14 (StataCorp, EE. UU.).
Resultados
De 2007 a 2020, identificamos a 18 pacientes que cumplían con nuestros criterios de inclusión. Las características clínico-patológicas y moleculares se muestran en la Tabla 1. La mediana del tiempo de seguimiento fue 62.7 meses (rango 21.7-188 meses). Edad mediana al diagnóstico fue 47 años (rango: 28-67 años). Presentaban tumor de lado izquierdo 15 (83%) pacientes y del lado derecho 3 (17%). La reintroducción se realizó en 14 (78%); en el grupo ReIn, las razones para la interrupción del anti-EGFR durante la primera exposición fueron vacaciones de quimioterapia por decisión del paciente en 2 (14%), metastasectomía en 10 (72%) y toxicidad en 2 (14%). Realizaron rechallenge 4 (22%). La mediana del intervalo libre anti-EGFR fue de 19.7 meses (4.9-50.5 meses). La metastasectomía fue frecuente en la cohorte de reintroducción durante el primer tratamiento i-EGFR y se realizó en 10 (72%) pacientes, ninguno de la cohorte de rechallenge recibió tratamiento local de las metástasis (Tabla 1). No se realizó metastasectomía posterior a la reexposición.
Se realizó el delta (Figuras 1 y 2) entre la SLP y la duración del tratamiento de la primera línea que realizaron con i-EGFR (diferencia entre la última aplicación de quimioterapia y la recaída de enfermedad) que se muestra en la Figura 2, junto con las SLP y el intervalo i-EGFR, que muestra un delta con una mediana de 12 meses (4.8-46 meses) para aquellos con metastasectomía vs. un delta con una mediana de 1.3 meses (0.1-4.1 meses) para aquellos que no recibieron metastasectomía (SLP favorable para aquellos que recibieron metastasectomía vs. aquellos que no recibieron metastasectomía, lo que implica que aquellos que recibieron metastasectomía pudieron estar con una mediana de 12 meses sin recibir ningún tratamiento y sin progresar, un valor similar a los que se alcanza realizando una primera línea con biológico en CCRm).
Todo el estado de RAS/BRAF se conocía en el 100% de los pacientes previo al inicio del primer tratamiento con i-EGFR, el 100% eran triple WT.
Durante el primer tratamiento con anti-EGFR más quimioterapia, 13 (93%) pacientes del grupo ReIn lograron una RP Y 1 (7%) tuvo enfermedad estable dentro del mismo grupo, en comparación con 4 (100%) de los pacientes del grupo ReCH (Tabla 1).
En la reexposición (Tabla 2), se utilizaron cetuximab y panitumumab en 17 (93%) pacientes y en 1 (7%), respectivamente, panitumumab sólo se usó en reintroducción. La principal asociación con quimioterapia fue irinotecan en 15 (83%) pacientes en la primera terapia con i-EGFR y también en la reexposición con 13 (72%) pacientes.
El 67% (n:12) recibió tratamiento combinado con anti-VEGF previo al rechallenge/reintroducción anti-EGFR y 33% (n:6) no recibió anti-VEGF previo al rechallenge/reintroducción anti-EGFR. El 13% (n:3) no recibió terapia con anti-VEGF en ningún momento del tratamiento. La SLP a la primera línea con anti-EGFR fue de 11 meses (rango 4.7-49.7 meses).
El 78% (n:14) realizo reintroducción y 22% (n:4) realizo rechallenge a la terapia con anti-EGFR, de éstos el 43% (n:6) en una tercera línea y 57% (n:8) en una 4 o más líneas (Tabla 2).
La SLP (Figura 4) en reintroducción fue de 6.1 meses (rango 1.3-11.6 meses) y en rechallenge fue de 6 meses (rango 4.9-17.3 meses). La mediana de ciclos totales (Tabla 2) recibidos en la reintroducción fue de 10 (rango 4-17) y en el rechallenge 12 ciclos (rango 8-12).
Se constataron toxicidades cutáneas (Tabla 3) G1-2 en el 55% (n:10) pacientes y G3-4 en el 50% (n:7). Diarrea G1-2 28% (n:5), G3-4 11% (n:2). El 22% (n:4) requirió reducción de dosis y el 22% (n:4) suspensión de dosis.
La mejor respuesta clínica (Tabla 2) a la reintroducción fue: 22% EE, 64% RP, en ningún caso hubo RC y 14% progresaron, tasa de control de enfermedad del 86%. La mejor respuesta clínica al rechallenge fue: 100% RP, en ningún caso hubo RC, ni progresión, ni EE.
La supervivencia libre de progresión (SLP) mediana en los pacientes con rechallenge/reintroducción (Figura 3) fue de 6.1 meses (rango 1.3-17.3 meses) y la supervivencia global (SG) mediana (Figura 5) fue de 13.6 meses (rango 1.4-41 meses).
Discusión
Hasta nuestro conocimiento, este es el primer estudio realizado con reintroducción/rechallenge en Argentina, el cual muestra la factibilidad y el posible beneficio clínico de realizar un rechallenge/reintroducción a partir de la 3° línea con tasas de respuesta y SLP favorables, teniendo en cuenta que la población descripta en este trabajo es una población altamente seleccionada y que los resultados en supervivencia libre de progresión (6.1 meses) y de supervivencia global (13.6 meses) son similares a los reportados en otras series retrospectivas con un perfil de toxicidad manejable (siendo el rash la más frecuente), y los pobres resultados en término de eficacia (SLP cortas y baja tasa de respuesta) de las líneas actuales y su tolerancia.
Además de agregar una opción en el continuum of care para aquellos pacientes que han progresado a las 4 líneas principales en la Argentina para pacientes CCRm metastásicos, como resultado, volver a desafiar y reintroducir agentes anteriores es una práctica relativamente común en el mundo real a pesar de la falta de evidencia sólida que demuestre la eficacia de estas estrategias, por lo que requiere validación en estudios prospectivos y aleatorizados, considerando que un gran número de pacientes todavía tienen un buen estado funcional y demandan un tratamiento activo en lugar de la mejor atención de apoyo solamente, es una alternativa a tener en cuenta en el algoritmo terapéutico actual de pacientes con CCR avanzado RAS/BRAF WT (Figura 6).
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
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