Pertuzumab, primer inhibidor de la dimerización HER

 

Resumen

Entre un 15 y un 20% de pacientes con cáncer de mama presentan amplificación o sobreexpresión de HER2, lo que le confiere un comportamiento más agresivo. Pese a que el advenimiento del trastuzumab, primer agente dirigido contra HER2, mejoró significativamente el pronóstico de este grupo de pacientes, el 50% de ellas aún progresa dentro del año de tratamiento. Pertuzumab, el primer inhibidor de la dimerización de HER2, muestra un mecanismo de acción complementario a trastuzumab, logrando mejores resultados clínicos en pacientes tratadas con ambos agentes anti­HER2 y quimioterapia. El presente trabajo repasa las propiedades de pertuzumab y su desarrollo clínico.

Palabras clave: pertuzumab, HER2, inhibidor de la dimerización

 

Abstract

Approximately 15 to 20% of breast cancers present amplification or overexpression of HER2, and these tumours show a more aggressive behavior. Trastuzumab, the first targeted agent against HER2, significantly improved prog­ nosis for these patients, but still around 50% shows disease progression within the first year of treatment. Pertuzumab, the first HER2 dimerization inhibitor, has a mechanism of action that is complementary to that of trastuzumab, achieving enhanced efficacy for patients treated with both anti­HER2 agents and chemotepapy. This work reviews the main aspects of pertuzumab and its clinical development.

Key words: pertuzumab, HER2, dimerization inhibitor

 

Introducción

El cáncer de la mama continúa siendo a nivel mundial, la segunda causa de muerte entre las mujeres, representando el 14­28% de los nuevos diagnósticos de cáncer¹.

Aproximadamente del 15 al 20% de las pacientes con cáncer de la mama presentan amplificación o sobreexpresión del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2), determinando un subgrupo con un peor pronóstico, tanto en supervivencia libre de enfermedad (SLE) como en supervivencia global (SG) en relación a aquellos tumores que no sobreexpresan HER2².

La incorporación a la terapéutica diaria del anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab, tanto en el tratamiento adyuvante como en el tratamiento de la enfermedad avanzada, modificó totalmente el enfoque terapéutico de las pacientes portadoras de HER2 positivo, mejorando la eficacia terapéutica en forma significativa al combinar al esquema de quimioterapia, el anticuerpo monoclonal trastuzumab.

A pesar de estos progresos en el tratamiento, tanto en la reducción del riesgo de recaídas de un 50% como en el riesgo de muerte de un 30%, existen igualmente un grupo de pacientes con progresión de su enfermedad, aproximadamen­te el 50% con cáncer de mama metastásico, presenta progresión dentro de los 12 meses de concluido el tratamiento de primera línea^{2, 3, 5}, lo que representa un desafío en la investigación de nuevas opciones terapéuticas con mayor eficacia y tolerabilidad, que pudieran brindar mejores resultados en el tratamiento de portadoras de la sobreexpresión de HER2.

Pertuzumab
El pertuzumab (rhuMAB 2C4) es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado completo, que actúa bloqueando la asociación de HER2 con otros miembros de la familia de HER2, in­cluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), también conocido como HER1, el HER3 y el HER4, produciendo la inhibición de la formación de los homo y heterodímeros del HER.

La familia HER está compuesta por cuatro receptores transmembrana de la tirosina quinasa presentes en la superficie de la célula normal⁸:

HER1 (EGFR, ErbB1), HER2 (HER2­neu o ErbB2), HER3 (ErbB3), y HER4 (ErbB4) (Figura 1).
Cada uno de estos receptores se caracteriza por la presencia de tres dominios (Figura 2):
Un dominio extracelular: donde ocurre la ac­ tivación del receptor a través de la unión con el ligando y la dimerización.
Un segmento alfa­helicoidal transmembrana, que une el dominio extracelular con el intrace­lular y desempeña un rol en la dimerización y señalización.

Un dominio intracelular, proteína quinasa, donde sucede la transducción de la señal, a través de la fosforilación y activación de la cascada de las vías de señalización (downstream). Los receptores se en­cuentran con una conformación cerrada, incapaz de producir la dimerización, por lo que los ligandos del dominio extracelular se unen al receptor generando cambios en su conformación, permitiendo de esta forma al receptor ser capaz de dimerizarse. HER2 es el único receptor que tiene una estructura de conformación inicial abierta; por lo cual se encuen­tra constantemente en condiciones de dimerizarse.

 

El dominio intracelular del HER2 presenta tres zonas:

• Un conector de la yuxtamembrana citoplasmática.
• Un componente de la tirosin quinasa.
• Una sección carboxi­terminal, siendo esta zona clave pues, luego de la dimerización, estas secciones terminales citoplasmáticas de cada par de receptores, son fosforiladas, para así iniciar la cascada de la vía de señalización.

A su vez el dominio extracelular se encuentra subdividido en 4 dominios:

• El dominio I y III resultan ser el sitio de unión del ligando, estando siempre en contacto entre ellos, lo que lleva a dejar el HER2 en una confor­mación abierta constante.
• El dominio II el sitio de dimerización, donde se une el pertuzumab.
• El sitio IV donde se une el trastuzumab.

 

La dimerización de HER, o el emparejamiento de receptores, es un paso crítico en la activación de receptores HER

El HER2 es un receptor clave para la dimerización, debido a que:

1. Está sobreexpresado en las células del cáncer de la mama HER2 positivo.
2. No requiere de ligandos para la dimerización.

Ambas características llevan a una dimerización excesiva y, por consecuencia, a una hiperactivación de las vías de señalización con estimulación del crecimiento tumoral¹².

Los estudios preclínicos indican que la dimeriza­ción es un requisito esencial de la funcionalidad de HER y la señalización downstream, y se da entre dos receptores iguales (homodimerización) o entre dos receptores distintos (heterodimerización) (Figura 3).

 

La dimerización de receptores HER provoca la fosforilación de los dominios intracelulares de los receptores emparejados, y da como resultado la activación de las vías de señalización downstream⁷.

En el cáncer de mama HER2 positivo, la so­breexpresión de HER2 está asociada a la dimeri­zación excesiva de HER2, que puede contribuir a la proliferación celular anormal, la supervivencia celular y la génesis tumoral.

La homodimerización produce una señal de transducción más débil, en cambio, la heterodi­merización genera las vías de señalización más potentes.

 

El dímero HER2:HER3, el dímero HER con mayor potencia oncogénica
A pesar de que el HER2 puede formar dímero con cualquier receptor de la familia HER, los estudios preclínicos sugieren que el dímero HER2:HER3 es el par de receptores HER con mayor potencia oncogénica.

Este dímero causa la activación de dos vías oncogénicas clave, la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la vía de la fosfatidilinositol­3­quinasa (Pl3K) desem­peñando un rol clave en la progresión de la enfermedad^7,10.

HER2 resulta ser un receptor clave para la dimerización
El HER2 es estructuralmente distinto de otros receptores y es el único receptor que existe en una conformación “abierta”, siempre listo para formar dímero con otros miembros en la familia HER⁶.

Los estudios preclínicos muestran que la so­breexpresión de HER2, combinada con la estruc­tura única de este receptor, puede producir una dimerización excesiva y una señalización celular sobreactivada, como se observa en el cáncer de mama HER2 positivo^7,8,11.

Cuando el HER2 se dimeriza, activa la vía de MAPK que, normalmente, regula la proliferación celular, la migración, la diferenciación celular y la angiogénesis, por lo cual genera una hiperactiva­ ción de todas estas funciones.

HER3 es un socio oncogénico importante
El HER3 es una quinasa inactiva, no puede iniciar la transducción de señales por sí misma, sino que debe formar dímero con otro receptor HER, como el HER2, para activar la señalización de cascada⁷.

El HER3, cuando se dimeriza, activa la vía de señalización del PI3K, pues presenta seis sitios de interacción para Pl3K, por lo que resulta ser el único receptor que puede activar directamente la vía de supervivencia celular del Pl3K.

Estos dímeros HER2:HER3 inician ambas vías, tanto la de la estimulación de la prolifera­ción celular como la de la supervivencia de las células, siendo responsable de la agresividad en el crecimiento que caracteriza a este tipo de tumores (Figura 4).

Estudios preclínicos demuestran que la inhibición de la dimerización de HER2, incluso la del dímero HER2:HER3, interrumpe las vías de MAPK y Pl3K^8,10
Las terapias actuales dirigidas contra HER2 no están diseñadas para inhibir la dimerización del receptor HER2 activada por ligandos; de esta manera, permiten que se mantenga la cascada de señales activadas por HER¹.

Los inhibidores de la dimerización del HER (IDH) pueden inhibir la formación de dímeros HER2, incluso dímeros HER2:HER3¹⁰.

Figura 4. Familia de receptores HER y las acciones de los anticuerpos monoclonales anti-HER2. Familia de receptores HER con dominios extracelular, transmembrana alfa helicoidal y proteína quinasa intracelular. El dímero HER2–HER3 unido al ligando activa la fosforilación cruzada del dominio tirosina quinasa del receptor, que a su vez activa PI3K, Akt, y moléculas corriente abajo como por ejemplo MDM3, BAD, GSK3 y mTOR. Se presentan las acciones de las moléculas anti-HER2. BAD, Bcl-2-associated death promoter (promotor de muerte celular asociado a Bcl-2); EGFR, epidermal growth factor receptor (receptor del factor de crecimiento epidérmico); FKHR, forkhead homologin rhabdomyosarcoma (homólogo de forkhead en rabdomiosarcoma); GRB2, growth factor receptor bound 2 (proteína 2 de unión al receptor del factor de crecimiento); GRB1, proteína de unión 1 asociada a GRB2; HRG, heregulina; mTOR, mammalian target of rapamycin (blanco de la rapamicina en mamíferos); MAPK/ERK, mitogen-activated protein kinase/extrace- lular signal-regulated kinase (proteína quinasa activada por mitógenos/quinasa regulada por se- ñales extracelulares); MDM3, murine double minute 3 (gen doble minuto murino 3); NF-kB, factor nuclear kappa beta; PI3K, fosfatidilinositol-3-quinasa; PIP2, fosfatidilinositol-3,4,5-difosfato; PIP3, fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina; STAT, signal transducer and activator of transcription (transductor de señales y activador de la transcripción).

 

Los estudios preclínicos indican que la progre­sión tumoral, con las estrategias terapéuticas di­rigidas a HER2 disponibles actualmente, se puede deber a la inhibición incompleta de la cascada de señales de HER.

Los resultados de los ensayos clínicos muestran que la inhibición de la dimerización de HER2 ac­tivada por ligandos, asociada a otras estrategias, permite un bloqueo más completo de la señali­zación oncogénica en el cáncer de mama HER2 positivo^7,10.

Los IDH se unen al subdominio II en la porción extracelular del HER2, inhibiendo la capacidad del receptor de formar dímeros con otros recep­tores de la familia HER6, de esta forma inhiben múltiples vías de señalización, incluyendo las vías de las MAPK, quienes estimulan la proliferación celular, y las de PI3K, que permiten la supervi­vencia celular.

Trastuzumab
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al dominio extracelular IV del HER2 (Figura 5).

Tiene diferentes mecanismos de acción:

• Inhibición de la angiogénesis
• Inhibición de la transducción de la señalización Activación de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)^6,9
• Prevención de shedding del dominio extrace­lular del HER2

 

 

Pertuzumab
El pertuzumab se une al subdominio II del domi­nio extracelular de HER2 (Figura 6). De esta ma­nera inhibe la formación de ambos heterodímeros y homodímeros ante la presencia de ligandos de los distintos receptores de la familia HER, más específicamente, inhibe la potente interacción entre el HER2 y el HER3 en presencia de la heregulina, que activa la vía de señalización del PI3K­-akt.

 

Además, por ser IgG1, tiene la capacidad de activar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), a través del reclutamiento de las células inmunológicas efectoras vía los re­ceptores de la inmunoglobulina IgG, conduciendo a la muerte a las células neoplásicas.

Farmacocinética
La vida media es de aproximadamente 10 día. Dado que un estudio fase I y dos fase II demostra­ron una menor variabilidad entre los pacientes, tanto en el clearence como en la distribución del volumen, si se utilizaba una dosis fija, se decidió la indicación de una dosis fija de ataque de 840 mg de pertuzumab, seguida de una dosis de 420 mg cada 3 semanas¹³.

Diferencias entre trastuzumab y pertuzumab (Tabla 1)

 

Datos clínicos
Si bien tanto trastuzumab como pertuzumab se unen a HER2, cada uno lo hace en un epitope diferente: trastuzumab en el dominio IV y pertu­zumab en el II (sitio de dimerización) (Figura 7). La combinación de ambos, al tener mecanismos de acción complementarios, logra un bloqueo más completo de HER2, traduciéndose en una mayor eficacia clínica (Figura 8).

 

En diversos ensayos clínicos el pertuzumab de­mostró su eficacia con un bajo nivel de toxicidad, tanto en pacientes metastásicas como en neoadyu­vancia, por lo que existen trabajos prospectivos en adyuvancia en curso.

Pertuzumab en pacientes con enfermedad metastásica

CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab)20 es un ensayo clinico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con brazo placebo en pacientes con cáncer de la mama metas­tásico HER2 positivo aleatorizados 1:1 a placebo + docetaxel + trastuzumab vs. pertuzumab + docetaxel + trastuzumab (Figura 9).

 

Aquellos pacientes con tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo, deben tener un intervalo libre de enfermedad de por lo menos 12 meses.

Hipótesis: debido al mecanismo de acción complementario, el hecho de combinar trastu­zumab con pertuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, puede lograr un efecto antineoplásico aditivo sinergístico, potenciando los resultados.

End point primario: SLP evaluada por un co­mité de revisión independiente.

End point secundarios: SG, respuestas objetivas (RO), SLP evaluada por el investigador, seguridad, calidad de vida.

Criterios de inclusión: edad > a 18 años, LVEF > a 50%, HER2 positivo, localmente recurrente, irresecable y metastásico de cancer de la mama, con un performance status de 0 o 1.

Criterios de exclusión: metástasis en SNC, dosis acumulativa de doxorubicina > 360 mg/m2 o LVEF menor a 50% antes o durante la terapia.

 

Resultados

Supervivencia libre de progresión evaluada por comité independiente de revisión (Figura 10) SLP: 18.5 meses vs. 12.4 meses a favor del pertu­zumab, con un HR = 0.62 ­ IC 95% (0.51/0.75)­P < 0.001). Observando una disminución del tiempo a la progresión de la enfermedad de un 50%.

Supervivencia global (Figura 11)
La mediana de SG (en meses) aún no se alcanzó, sin embargo, la significancia estadística presenta un HR = 0.64 95% CI (0.47/0.88). Esto implica una disminución de la mortalidad en un 34%.

 

Seguridad
Las incidencias tanto de neutropenia, diarrea y rash fueron mayores en el brazo del pertuzumab en rela­ción al placebo. La mayoría de estos eventos adversos se dieron en forma conjunta a la administración de docetaxel. Luego de su suspensión, el perfil de segu­ridad fue similar en ambas ramas de tratamiento.

La incidencia de eventos cardíacos fue semejan­te en ambos brazos: 16.4% en el brazo placebo vs. 14.5% en el brazo de pertuzumab.

Tasa de respuesta y beneficio clínico (Figura 12) Se observó un beneficio significativo tanto en tasa de respuesta como en beneficio clínico en la rama de pertuzumab.

 

Calidad de vida
Los análisis de calidad de vida llevados a cabo en el estudio CLEOPATRA mostraron que el agregado de pertuzumab al esquema estándar de docetaxel + trastuzumab no tuvo un impacto negativo en la calidad de vida de las pacientes. Muy por el contrario, en la rama de pertuzumab se observó un retraso de 47% en la aparición de síntomas propios de la enfermedad (Figura 13). Por lo cual son claros los beneficios de la combinación per­tuzumab – trastuzumab, complementando sus mecanismos de acción, logrando un sinergismo debido a un bloqueo más completo, y aportando un mayor beneficio clínico.

 

A su vez, otros ensayos clínicos en pacientes con enfermedad avanzada, se encuentran en curso en la actualidad, como:

MARIANNE (NCT01120184): ^1era línea. Ensayo fase III que compara la eficacia de la combinación de trastuzumab más TDM1 con o sin pertuzumab. Tres brazos; el primero con trastuzumab + taxanos, el segundo con TDM1 + pertuzumab y el tercero con TDM1 + placebo. Se esperan resultados para 2016²⁶.

PHEREXA (Pertuzumab HERceptin Evaluation With XelodA): 2^da línea. Estudio abierto, fase II, multicéntrico con una aleatorización 1:1 de trastuzumab + capecitabina con o sin pertu­zumab. El end point primario es la SLP. Se espera tener los resultados en 2015²⁵.

VELVET Estudio clínico fase II, abierto, de combinación de trastuzumab + vinorelbine con pertuzumab. En el brazo 1: pertuzumab y trastu­zumab secuenciales; en el brazo 2, ambas drogas en la misma infusión. El end point primario es el índice de respuesta global (ORR). Se esperan resultados para 2016²⁷.

PERTAIN (PERtuzumab Trastuzumab Aromatase Inhibitors): Es un estudio abierto, mul­ticéntrico, fase II, basado en los resultados posi­tivos del TAnDEM (Trastuzumab and Anastrozole Directed Against ER-positive HER2–Positive Mammary carcinoma), se decide agregar a este esquema de trastuzumab más anastrozole el per­tuzumab como 1^era línea de tratamiento. El end point primario es SLP. Se esperan los resultados para 2016²⁸.

PERUSE Estudio abierto, multicéntrico, fase III, brazo único que evalúa la eficacia y seguridad del pertuzumab combinado con trastuzumab y un taxano en 1era línea. Se esperan los resultados para 2016²⁹.

 

Pertuzumab en estadios tempranos del cáncer de mama
1) Neoadyuvancia
La posibilidad de evaluar la eficacia antitumoral de las drogas en los tratamientos neoadyuvantes, resulta una excelente oportunidad para valorar los resultados del bloqueo dual del HER2 produ­cido por la combinación del trastuzumab y del pertuzumab.

a) NeoSphere (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in Early Regimen Evaluation). Pacientes con cáncer de mama HER2 positivo vírgenes de tratamiento fueron aleatorizadas en 4 grupos:

• Grupo A: 4 ciclos de neoadyuvancia con tras­tuzumab 8 mg y luego 6 mg cada 3 semanas, docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas, y se escala a 100 mg/m2 de acuerdo a tolerancia (107 pacientes)
• Grupo B: trastuzumab y docetaxel a iguales dosis con pertuzumab 840 mg y luego 420 mg cada 3 semanas (107 pacientes)
• Grupo C: pertuzumab más trastuzumab a igua­les dosis y frecuencias (107 pacientes)
• Grupo D: pertuzumab más docetaxel (97 pa­cientes)

El end point primario evaluado fue la respuesta patológica completa (pCR). El grupo B que recibió la combinación de las tres drogas es el que mostró los mejores resultados, observándose un 45.8% de respuestas patológicas completas en relación a los otros, en los cuales el grupo A logró el 29%, 24% el Grupo D y sólo 16.8% en el Grupo C, que sólo reci­bió los dos anticuerpos monoclonales. Se observó un 63.2% de respuestas patológicas completas en el grupo de pacientes con receptores hormonales negativos pero que recibieron la combinación de docetaxel con los dos anticuerpos monoclonales. El evento adverso más común en todos los grupos de Grado 3 fueron la neutropenia y neutropenia febril.

El estudió mostró un significativo incremento en las respuestas patológicas completa, en el grupo que combinó los anticuerpos monoclonales, logran­do un bloqueo dual como la quimioterapia, lo que ratifica la necesidad de considerar la combinación con las drogas citostáticas para incrementar las respuestas patológicas completas23.

b) TRYPHAENA: Es un estudio fase II. Consideró pacientes con estadios tempranos de mama HER2 positivos, localmente avanzados o inflamatorios, los cuales fueron aleatorizados en tres grupos:

• Concurrente: FEC + trastuzumab + pertu­zumab x 3, luego docetaxel + trastuzumab + pertuzumab x 3.
• Secuencial: FEC x 3, luego trastuzumab + pertuzumab + docetaxel x 3.
• Libre de antraciclinas: carboplatino + docetaxel + trastuzumab + pertuzumab x 6.

 

Todos los grupos reciben, luego de la cirugía, trastuzumab por un año. El end point primario es seguridad y tolerabilidad del tratamiento neoadyu­vante. Se controló la función cardíaca en forma periódica. El end point secundario fue la respuesta patológica completa. Los resultados obtenidos independientemente del brazo de quimioterapia seleccionado, mostraron altas tasas de pCR con la combinación del trastuzumab y del pertuzumab, oscilando entre 57­66%, dependiendo del grupo. Se observó, al igual que en el NeoSphere, un incremento en las pCR hasta un valor de 83.8% en las pacientes con receptores de estrógeno y progesterona negativos.

Esto muestra un subgrupo de pacientes con ambos receptores hormonales negativos que logra­rían los mejores resultados en cuanto a respuesta patólogica completa al utilizar la combinación dual de ambos anticuerpos monoclonales. Aún no están los resultados finales de este estudio pero parecieran ser prometedores24.

2) Adyuvancia
APHINITY (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin INIniTial TherapY of breast cancer). Es un estudio fase III, prospectivo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado por placebo. Planea eva­ luar la eficacia de la combinación trastuzumab + pertuzumab vs. trastuzumab solo, en adyuvancia. Aleatoriza pacientes (1:1).

I) brazo de quimioterapia adyuvante: antracicli­na + taxanos o platino + taxano con trastuzumab y pertuzumab por un año.

II) brazo comparativo: igual quimioterapia adyuvante con trastuzumab + placebo por un año.

El end point primario es supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI). Se estima su finali­zación para el año 2016²⁶.

Indicaciones
Indicado en combinación con trastuzumab y taxanos en el tratamiento de 1^era línea de cáncer de máma metastásico HER positivo.

Riesgo de cardiotoxicidad
La cardiotoxicidad es un evento adverso conocido para trastuzumab. Al ejercer su mecanismo de acción también sobre el HER2, existe un especial interés en determinar si el pertuzumab asimismo presenta toxicidad cardíaca. En ensayos fase II en los que se evaluó el pertuzumab como mono­terapia, se observó que un 7­10% de los pacientes experimentaron un descenso del LVEF mayor o igual al 10%²¹.

En estudios fase II, cuando se utilizó la combi­nación de trastuzumab con pertuzumab, Baselga comunicó un 4.5% de pacientes que disminuyeron su LVEF en un 10% alcanzando un LEVF menor a 50%. También se estudió esta combinación en otro fase II referido por Portera, donde detuvieron el estudio por presentar 6 de los primeros 11 pacientes una disminución del LVEF por debajo del 55%. En el estudio CLEOPATRA conducido por el Dr. Baselga, los pacientes del grupo placebo demostraron una mayor disfunción ventricular sistólica izquierda que aquellos que recibieron pertuzumab, siendo de 6.6% para el grupo placebo vs. 3.8% en el grupo que recibió pertuzumab; mientras que aquellos pacientes que presentaron una disminución del 10% del LEVF con una toxicidad grado 3­4, presentaron una disminución de 2.8% vs. 1.2%²². Por otro lado, tampoco existió una toxicidad cardíaca significativa en el ensayo NeoSphe­re en neoadyuvancia, descripto por el Dr. Gianni²³.

Riesgo de toxicidad embriofetal
El pertuzumab causa daño fetal cuando es admi­nistrado a una mujer embarazada. Se observó en animales de investigación la presencia de oligohi­dramnios, retraso en el desarrollo de los riñones y muerte embriofetal. El efecto del pertuzumab puede observarse en cualquier trimestre del emba­razo. No se debe amamantar mientras se encuen­tra recibiendo pertuzumab, ante la posibilidad de la presencia de efectos adversos secundarios a la medicación a través de la leche materna. Se le debe solicitar a las pacientes que se encuentren en edad fértil y que recibirán pertuzumab dentro de su esquema terapéutico, utilizar anticoncepción efectiva durante el uso de la medicación y por 6 me­ses luego de haber terminado su administración.

Riesgo relacionado con la edad
No existen estudios de seguridad y eficacia reali­zados en menores. En los ensayos clínicos reali­zados con pertuzumab, un 15% de los pacientes eran mayores de 65 años, de los cuales el 1% eran mayores de 75 años. No existió diferencia tanto en seguridad como en eficacia debido a la edad de los pacientes. Lo mismo se observó en un análisis de farmacocinética realizado en pacientes > de 65 años, no observándose diferencias.

Metabolismo
El metabolismo del pertuzumab es predominante­mente a través del hígado, y en menor porcentaje a través de los riñones y el aparato digestivo¹⁴. La degradación catabólica en el hígado ocurre en el sistema del retículo endotelial y en las células endoteliales¹⁵. No se demostró que el pertuzumab tenga relación con el metabolismo de la familia de la enzima citocromo P450.

Interacciones con otras drogas
Estudios realizados por Scheuer¹⁶ mostraron in vivo la no interferencia entre el trastuzumab y el pertu­zumab. En un ensayo fase Ib realizado por Attard¹⁷, se demostró que cuando el docetaxel era utilizado en combinación con el pertuzumab, no existían diferen­cias en el perfil farmacocinético (PK). Lo mismo se observó cuando se administró pertuzumab junto con capecitabina¹⁸. A su vez, fue estudiada la combina­ción del pertuzumab con el TDM1, considerando un riesgo de interacción realmente bajo¹⁹.

Pertuzumab puede administrarse en forma conjunta con el docetaxel y el trastuzumab, tal cual fue aprobado por la FDA, no observándose interacciones entre las diferentes drogas²⁰.

Vía de administración
Pertuzumab se administra por vía endovenosa en forma de infusión, durante 30­-60 minutos. No debe administrarse en bolo.

Preparación
Diluir la dosis en 250 ml de solución salina al 0.9%. No utilizar dextrosa al 5%

No debe sacudirse y debe ser administrada in­mediatamente después de ser preparada. En caso de no ser utilizada en forma inmediata debe ser guardada a una temperatura entre 2 y 8 °C por un máximo de 24 h. No colocar en el freezer.

Dosis
La dosis inicial es única, de 840 mg, administrada en una infusión endovenosa de 60 minutos; segui­da a las 3 semanas de una infusión de 420 mg como dosis total a infundir en 30­-60 minutos.

Forma de presentación
Envase de 420 mg/14 ml (30 mg/ml). (Tabla 2)

 

Modificación de dosis
Si el tiempo transcurrido entre ambas infusiones es de 6 semanas o mayor a 6 semanas, se debe reiniciar la administración del pertuzumab a una dosis de 840 mg y en una infusión de 60 minutos. La infusión de pertuzumab debe ser enlentecida o suspendida inmediatamente si la paciente presenta alguna reacción de hipersensibilidad relacionada con la infusión. Se debe retrasar la administración tanto del pertuzumab como del trastuzumab por el lapso de tres semanas en caso que:

• Se observe una disminución de la fracción de eyec­ción ventricular izquierda a un valor menor a 40%.
• Se observe una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda a un valor entre 40 y 45% con una disminución del 10% entre ambos ciclos de tratamiento.
• Si luego de 3 semanas no se observa mejoría de los valores de la fracción de eyección ventricular izquierda, ambas drogas deberán ser disconti­nuadas.

 

En conclusión, HER2 positivo es una entidad con características propias. Siendo naturalmente de comportamiento más agresivo, los años de investigación han logrado desarrollar terapias dirigidas contra HER2 que mejoran significativa­mente su pronóstico. Primero el trastuzumab, y ahora el pertuzumab, son agentes anti­HER2 con mecanismos de acción complementarios que han demostrado eficacia clínica, y que se ofrecen para el tratamiento óptimo de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.

 

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