Sección Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina
Resumen
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo1. Más del 80% de los casos corresponden al subgrupo de carcinomas de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)2. A pesar de que en los últimos años han aumentado las opciones terapéuticas para los subgrupos molecularmente seleccionados (ej.: mutación del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), re arreglos de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), mutación ROS1, entre otros), estos tratamientos son inefectivos en aquellos sin estas alteraciones moleculares. Por lo que en estos pacientes la única opción posible era la quimioterapia, con una supervivencia global mediana menor de 18 meses en los ensayos clínicos3-5.
Recientemente, la inmunoterapia ha aparecido como una opción estándar de tratamiento, generando mejoría en la supervivencia global y calidad de vida6-12.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios aprobados por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para el tratamiento del CPCNP son contra el PD-1 (pembrolizumab y nivolumab) y el PD-L1 (atezolizumab y durvalumab).
Habitualmente, los factores que se utilizan para la elección del tratamiento en estos pacientes son la ausencia de mutaciones drivers, los tratamientos previos recibidos, los niveles de expresión de PD-L1, la extensión de enfermedad, la histología y el performance status, entre otros2.
A propósito de esto se revisó una serie de pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón metastásico tratados con inmunoterapia en el Hospital Italiano de Buenos Aires durante el período 2013-2019.
Palabras clave: cáncer de pulmón metastásico, inmunoterapia, inhibidores de los puntos de control PD-1 y PD-L1, información del mundo real
Abstract
Lung cancer is the leading cause of cancer death in the world. More than 80% of the cases correspond to the subgroup of non-small cell lung carcinomas (NSCLC). Although in recent years, therapeutic options for molecularly selected subgroups have increased (e.g.: epidermal growth factor mutation (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangements, ROS1 mutation, among others), these treatments are ineffective in those without these molecular alterations. Thus, the only possible option in these patients was chemotherapy with a median overall survival of less than 18 months in clinical trials.
Immunotherapy has recently appeared as a standard treatment option, generating improvement in overall survival and quality of life.
National Administration of Medicines, Food and Medical Technology (ANMAT) approved immune checkpoint inhibitors for the treatment of NSCLC are against PD-1 (pembrolizumab and nivolumab) and PD-L1 (atezolizumab and durvalumab).
Usually, the factors that are used for the choice of treatment in these patients are the absence of driver mutations, the previous treatments received, the levels of expression of PD-L1, the extent of disease, histology and performance status, among others.
In this regard, the series of patients diagnosed with metastatic lung cancer treated with immunotherapy at the Hospital Italiano de Buenos Aires during the period 2013-2019 was reviewed.
Key words: metastatic lung cancer, immunotherapy, checkpoint inhibitors PD-1 and PD-L1, real world information.
Introducción
El objetivo del trabajo fue describir las características clínico-patológicas de los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásicos tratados con inmunoterapia. Se evaluó la tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG).
Materiales y métodos
Se estudió de forma retrospectiva la base de datos institucional; se incluyeron los pacientes con diagnóstico de CPCNP metastásicos, que recibieron inmunoterapia, entre 2013-2019.
Se realizó un análisis descriptivo de las características clínico-patológicas de los pacientes y sus tumores. Se calculó SG desde la fecha de inicio de la inmunoterapia hasta la muerte y la SLP calculada desde el inicio del tratamiento de inmunoterapia hasta la progresión o muerte utilizando las curvas de Kaplan Meier y el test de Log Rank para la comparación entre grupos. Se describió la tasa de respuesta según RECIST 1.1.
Resultados
Se identificaron 108 pacientes con diagnóstico de CPCNP metastásicos, que recibieron inmunoterapia en alguna línea de tratamiento.
Las características de la población fueron edad mediana de 65 años (r 38-87 años), el 57% de los pacientes era de sexo masculino, el 95% presentó performance status (PS) 0-1, 89% eran tabaquistas actuales o en el pasado y 64% debutó como estadio IV, mientras que 24% como estadio III. La histología predominante fue adenocarcinoma en 84% de los casos y carcinoma escamoso en 15%.
Respecto a la marcación por inmunohistoquímica del PD-L1 se pudo obtener la información de 73 pacientes (67% de la población), siendo positivo en un 68.5% de los tumores. Se utilizaron técnicas validadas para este uso.
Al diagnóstico, los sitios metastásicos más frecuentes fueron: ganglionar 62%, en sistema nervioso central 21%, óseo 18%, hepático 5.5% y pulmonar 23%.
Respecto a los tratamientos recibidos, el 65% recibió quimioterapia en primera línea. Todos los pacientes de esta serie realizaron inmunoterapia, sólo un 8% en combinación con quimioterapia.
En cuanto a la línea de indicación, 33 pacientes (30.5%) recibieron inmunoterapia en primera línea, mientras que los 75 restantes (69.5%) en otra línea terapéutica. De estos últimos, 62 (57%) recibieron inmunoterapia en segunda línea y en tercera 10 casos (10%) (Tabla 1).
Las drogas utilizadas fueron nivolumab en 49 pacientes (45.3%), embrolizumab en 50 (46.2%), atezolizumab en 6 (5.5%) y la combinación de nivolumab con ipilimumab en 3 (3%) de los casos.
Con un seguimiento mediano de 11 meses y con 54 de los pacientes vivos (50%), pudimos observar una SG mediana de 12.4 meses (IC 95%, 10-21), sin diferencias de acuerdo a la línea de indicación (Figura 1).
En el análisis multivariado sólo el cuartil de tinción de PD-L1 (0 vs. 1-24, 25-49 y ≥50%) y la intercurrencia de toxicidad inmunomediada, se asociaron con mejor SG.
Llamativamente, la presencia de metástasis cerebrales no fue un factor de peor pronóstico.
La SLP mediana del grupo fue de 8.3 meses (IC 95% 6.2-10). En primera línea no fue alcanzada y en otras líneas fue de 6 meses (IC 95% 3.3-7.4), encontrándose una diferencia estadísticamente significativa entre la indicación en primera línea vs. otra línea de tratamiento (Log Rank test p=0.0001) (Figura 2).
En el análisis multivariado la única característica que se asoció a SLP más prolongada fue la indicación de inmunoterapia en primera línea.
Como dato exploratorio, los pacientes con metástasis cerebrales, tratados con inmunoterapia, presentaron una SLP de 10.6 meses y SG de 13.3 meses.
De manera retrospectiva, se evaluó la respuesta obtenida según RECIST, en 98 pacientes, de los cuales 2 tuvieron respuesta completa (2%), 36 respuesta parcial (37%), 40 enfermedad estable (41%) y 20 progresión de enfermedad (20%).
Discusión
Si bien no se discute que los ensayos clínicos aleatorizados son el método óptimo para evaluar la eficacia de los tratamientos, sus resultados no son siempre extrapolables para los pacientes que son tratados en el contexto del mundo real (real- world setting)13.
La disponibilidad sin precedentes de información del mundo real, la mejoría de los métodos analíticos y las necesidades aceleradas de evidencia clínica en el contexto de una disminución de los recursos disponibles para investigar, ha aumentado la demanda de este tipo de “evidencia del mundo real”14.
Nuestra población está representada por 108 pacientes con cáncer de pulmón avanzado. El 63% fue metastásico al diagnóstico, con un 95% con PS de 0-1 y la histología predominante fue adenocarcinoma en 84% de los casos.
En nuestro trabajo pudimos observar una SG de 12.4 meses. La bibliografía disponible con respecto al uso de inmunoterapia, en el “escenario del mundo real”, presenta cierto grado de variabilidad. Se han publicado dos estudios europeos, multicéntricos que evidencian datos de SG similar a nuestro estudio (15 y 10 meses)15,16. Sin embargo, en otros se observa una SG inferior (7 y 6 meses)17,18, que podría estar en relación a que incluyeron una población con menor PS (en el trabajo de Tournoy los pacientes con PS 0-1 fue de 76% vs. 95% en nuestra serie)17 y con mayor líneas de tratamientos previos (en el trabajo de Dudnik se incluyó sólo 6% de pacientes tratados en primera línea vs. 30.5% en nuestra serie)18.
Contamos con dos trabajos publicados con datos en SG en población Argentina. El trabajo de Martin y col., estudio multicéntrico, que incluyó 109 pacientes con diagnóstico de CPCNP avanzado tratados previamente, que recibieron nivolumab, mostraron una SG de 12.3 meses. Las características que se asociaron a mayor SG fueron PS ≤1 y toxicidad grado 1-319.
El estudio multicéntrico de Rizzi y col., que incluyó 269 pacientes, evidenció una SG media de 8.7 meses y en el análisis multivariado las características que se asociaron a una mayor SG fueron la edad, histología, uso de corticoides, indicación en primera línea y la presencia de toxicidad20.
En nuestro estudio, en el análisis multivariado, sólo el cuartil de tinción de PD-L1 y la intercurrencia de toxicidad inmunomediada, se asociaron con mejor SG. En nuestro análisis no se hallaron diferencias en SG de acuerdo a la línea de tratamiento utilizada y/o entre la indicación de quimioterapia con inmunoterapia vs. inmunoterapia en monodroga. En parte, esto puede estar dado por el bajo número de pacientes y la necesidad de más eventos.
Se observó beneficio en SLP en primera línea de inmunoterapia vs. otra línea de tratamiento (en el primer caso la mediana no alcanzada vs. 6 meses).
En los estudios analizados de otros centros se obtuvo una SLP similar a nuestro estudio, e incluso menor, utilizando inmunoterapia tanto en primera como en segunda línea o más19-21.
En nuestra población, la presencia de metástasis cerebrales no fue un factor de mal pronóstico, de hecho presentaron una SLPm más prolongada (10.6 meses vs. 6.4 meses). Esto puede ser explicado en parte porque el valor mediano de tinción de PD-L1 en la población con metástasis cerebrales fue de 78% vs. 40% para los pacientes sin compromiso en sistema nervioso.
En el artículo de Hendriks y col. los pacientes con secundarismo en SNC presentaron una SLP y SG menor, pero en el análisis multivariado ajustado por otras características, la presencia de metástasis cerebrales no continuó siendo un factor pronóstico adverso22. Se requiere todavía más evidencia para esclarecer esta situación.
Recientemente Stewart y col. mostraron que los datos de SG en el real world data se correlaciona de forma adecuada con la SG de los ensayos clínicos (8.6-13.5 meses vs. 9.2-12.7 meses) mostrando la importancia de estos estudios23.
Se evaluó también la respuesta según criterios RECIST, de los cuales 2 pacientes (2%) presentaron respuesta completa mientras que 36 (37%) respuesta parcial. Al compararlo con los estudios previamente mencionados, se lograron resultados similares en nuestro trabajo, con la salvedad que aquellos contaban con mayor cantidad de pacientes.
Las limitaciones que podemos encontrar en el estudio realizado son su carácter retrospectivo, el hecho de tener un limitado número de eventos necesarios (sólo un 50% de la población óbito) y una mediana de seguimiento de 11 meses. De la misma manera, podemos resaltar también fortalezas, como un número adecuado de pacientes para un único centro y resultados consistentes con la bibliografía publicada.
En conclusión, la inmunoterapia se ha consolidado como una opción terapéutica estándar en pacientes con CPCNP avanzado, resultando en SG prolongadas. Esta serie muestra que los resultados del mundo real se asemejan a los estudios pivotales.
En nuestro trabajo, los pacientes con metástasis en el SNC presentaron una SLP prolongada, si bien esto podría tener que ver con que los
tumores de estos pacientes presentaron una alta expresión de PD-L1, requiere de estudios futuros.
Otro punto interesante es el beneficio de la indicación de realizar inmunoterapia en primera línea, comparado con otras líneas de tratamiento. Esto mismo es consecuente con los datos publicados según la bibliografía encontrada.
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
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