Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires, Hospital de Gastroenterología Bonorino Udaondo, Buenos Aires, Fundación Favaloro, Buenos Aires, Breast Clínica de La mama, La Plata, Buenos Aires, Instituto de Oncología Ángel H. Roffo, Buenos Aires, Argentina
ARGENTUM (Grupo Argentino de Tumores Neuroendocrinos)
Resumen
Los tumores neuroendocrinos G2 (TNE) del tracto digestivo son un grupo heterogéneo de tumores con múltiples opciones de tratamiento, pero los ensayos prospectivos que evalúan el papel de los factores predictivos en estos pacientes son escasos. El objetivo fue analizar factores pronósticos y características clínicas en una población con G2-TNE y determinar el papel de Ki-67 en la estratificación de la población G2. La supervivencia se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y los cuartiles Ki-67 se compararon mediante la prueba de log-rank. El valor de Ki-67 para discriminar la mortalidad se evaluó con un análisis de curva ROC. De 144 pacientes, la edad media fue 54.9 (DS 14.7), 46.7% hombres, 102 (70.8%) con enfermedad metastásica, hepática en 97 (67.4%). El 67.9% se sometió a cirugía. El 34% recibió quimioterapia y el 10.9% terapia dirigida. La mediana de Ki-67 fue 6 (IQR 4-10), curva ROC = 0.62 (IC 95% 0.53 a 0.72 p = 0.021); corte: 6.5 (sensibilidad 62.2%, especificidad 57.7%). La supervivencia mediana fue 97, 67, 51 y 27 meses según la estratificación por cuartil (p.001). Murieron 45 (31.7%).
Nuestros resultados sugieren que entre los tumores G2 TNE-GEP existe un grupo heterogéneo de neoplasias con diferencias significativas en la supervivencia. Las recomendaciones actuales de la quimioterapia se utilizaron en nuestra serie, con mayor frecuencia en subgrupos de mayor índice proliferativo. Nuestro estudio no tiene el poder suficiente para detectar diferencias entre los cuartiles Ki-67, aunque se observa una clara tendencia según puntos de corte establecidos.
Palabras clave: tumor neuroendocrino, Grado 2, Ki-67, supervivencia
Abstract
G2 neuroendocrine tumors (NETs) of the digestive tract are a heterogeneous group of tumors with multiple treatment options, but prospective trials evaluating the role of predictive factors in these patients are scarce. The objective was to analyze prognostic factors and clinical characteristics in a population with G2-TNE and to determine the role of Ki-67 in the stratification of the G2 population. Survival was estimated using the Kaplan-Meier method and the Ki-67 quartiles were compared using the log-rank test. The Ki-67 value to discriminate mortality was evaluated with an ROC curve analysis. Of 144 patients, the mean age was 54.9 (SD 14.7), 46.7% men, 102 (70.8%) with metastatic disease, liver in 97 (67.4%). 67.9% underwent surgery. 34% received chemotherapy and 10.9% targeted therapy. The median Ki 67 was 6 (IQR 4-10), ROC curve = 0.62 (95% CI 0.53 to 0.72 p = 0.021); cut: 6.5 (sensitivity 62.2%, specificity 57.7%). Median survival was 97, 67, 51 and 27 months according to the stratification by quartile (p.001) 45 died (31.7%).Our results suggest that among the G2 TNE-GEP tumors there is a heterogeneous group of malignancies with significant differences in survival. The current chemotherapy recommendations were used in our series, more frequently in subgroups with a higher proliferative index. Our study does not have enough power to detect differences between the Ki-67 quartiles, although a clear trend is observed according to established cut- off points.
Key words: neuroendocrine tumors, Grade 2, Ki-67, overall survival
Introducción
Los tumores neuroendocrinos gastroentero- pancreáticos (GEP) son un grupo heterogéneo y raro de tumores con una incidencia de 5.3/100 0001. El comportamiento tumoral y la evolución del paciente depende de varios factores, incluyendo el sitio primario, la histología del tumor, el índice proliferativo Ki-67 y la estadificación2-4.
La importancia y determinación del índice de proliferación, Ki-67, ha sido estandarizada por la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos (ENETS). En 2010, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) introdujo un sistema de nomenclatura que combina las características de diferenciación y clasificación de TNE-GEP para clasificar mejor la agresividad de las neoplasias neuroendocrinas. Los tres grupos son: Grado 1 (G1): <2 mitosis/10 HPF (High Power Field) y <3% Ki67 (MIB-1); Grado 2 (G2): 2-20 mitosis/10 HPF y 3-20% de Ki67; Grado 3 (G3): > 20 mitosis/10 HPF y > 20% Ki675-9.
La nueva versión de la clasificación de la OMS de 2019 incluye al menos dos cambios importantes, siendo el primero el punto de corte en el G2, ahora con un Ki-67 mayor al 2%, y hasta el 20% de grado intermedio. En el caso de los G3, por ejemplo los tumores neuroendocrinos se dividen en TNE G3, bien diferenciados, con Ki-67 mayor a 20% y en general con punto de corte hasta 55%, y el segundo cambio implementado es sobre los carcinomas neuroendocrinos CNE, G3 por definición, con Ki-67 mayor al 20% pero con índice en general por encima de 55%10. Los CNE no se gradúan porque son considerados de alto grado y se tipifican en células grandes y células pequeñas.
Se utilizan varias opciones de tratamiento, incluida la quimioterapia y la terapia dirigida, en relación con la clasificación y la estadificación, pero los ensayos prospectivos que evalúan el papel de los factores predictivos en esta población son escasos. Por lo tanto, nuestro objetivo fue analizar los factores pronósticos y las características clínicas de la población específica de pacientes con GEP-TNEs G2.
Materiales y métodos
Se utilizaron para el estudio todos los casos de GEP-TNE incluidos en la base de datos ARGENTUM11, desde enero de 2010 hasta enero de 2014. La información clínica se obtuvo de 144 registros médicos de pacientes diagnosticados patológicamente con G2 GEP-TNE. La información fue analizada retrospectivamente. Todos los casos fueron clasificados utilizando los criterios de la OMS de 2010 por el equipo de patología ARGENTUM.
La tinción inmunohistoquímica para Ki-67 se realizó con el kit DAKO. Los índices de Ki-67 se calcularon como un porcentaje del recuento de células positivas para Ki-67 en 500-2000 células en áreas de marcado nuclear más alto (hot spot)
El análisis estadístico se realizó utilizando el software IBM/SPSS. Los datos continuos se compararon con ANOVA cuando se distribuyeron normalmente o con la prueba de Kruskal-Wallis. De lo contrario, para los datos categóricos, se utilizaron la prueba de Chi cuadrado o las razones de probabilidad según se indica.
El análisis de supervivencia se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier y se comparó entre los cuartiles Ki-67 utilizando la prueba de log- rank. La capacidad de Ki-67 para discriminar la mortalidad se evaluó con un análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC). El valor de corte fue seleccionado por la relación sensibilidad/especificidad como el umbral para definir el mejor valor de precisión para Ki-67. Se consideró que las diferencias eran estadísticamente significativas cuando p <0.05. Los pacientes se dividieron en 4 cuartiles, según un valor de Ki-67 de 2 a 20 (Q1 = 2-6; Q2 = 7-12; Q3 = 13-16; Q4 = 16-20) (Tabla 1).
Resultados
Un total de 144 pacientes fueron incluidos en este estudio. La edad media al diagnóstico fue de 54.9 años (DS 14.7), 46.7% eran hombres. Los tumores funcionales estaban presentes en el 28.5% de los casos, siendo la diarrea el síntoma más común (20.1%). Se encontró síndrome hereditario en 3 pacientes (2.1%). El tamaño medio fue de 3.5 cm (rango: 2.0 -5.0). La localización del tumor primario fue: páncreas 41.7%, tracto gastrointestinal 43% y 15% primario desconocido. Ciento dos pacientes (70.8%) tuvieron enfermedad metastásica, hepática en 97 (67.4%) (Tabla 1).
El tratamiento incluyó cirugía paliativa o curativa en 67.9%, análogos de somatostatina en 49.3%, quimioterapia en 10.9%, terapia dirigida en 10.9% y terapia regional hepática en 11.1% de los casos (Tabla 2).
La mediana de supervivencia en todos los pacientes fue de 62.0 (47.3 – 76.7) y 97, 67, 51 y 27 meses según la estratificación por cuartil (p =0.001). En el último seguimiento, 45 habían muerto (31.7%) (Figura 1).
La mediana de supervivencia en todos los pacientes fue de 62.0 (47.3 – 76.7) y 97, 67, 51 y 27 meses según la estratificación por cuartil (p =0.001). En el último seguimiento, 45 habían muerto (31.7%) (Figura 1).
Con una mediana de seguimiento de 36 meses, murieron 45 pacientes, 31% en el momento del análisis. Observamos que el grupo dentro del cuartil 1 (Q1), Ki67 2-6%, tuvo una mejor supervivencia de 97 meses, IC 76.1 – 117.9, que el grupo dentro del cuartil 2, Q2, Ki-67 7-12%, m SV 67 meses, IC 11.1 – 122.9. El punto de corte sugerido, al menos en este subgrupo, no logra diferenciar entre Q2 y Q3, este último subgrupo Ki-67 13-16%. Observamos una mediana de SV para el grupo Q4, 27 meses, IC 15.5-38.5 (Figura 2).
Discusión
En la actualidad, los pacientes con G2 TNEs GEP reciben diferentes tratamientos en función de las características patológicas, aunque la clasificación actual los ordena en un rango muy amplio de valor de Ki-67, entre 3 y 20%. Según diferentes series y datos actuales, el Ki-67 se reconoce como una variable continua, por lo tanto, es difícil la interpretación de Ki-67 como factor predictivo para la respuesta al tratamiento sistémico; sin embargo, existen datos más precisos en función a su valor con criterio pronóstico.
En nuestra serie de 144 pacientes incluidos en el presente estudio, encontramos que es posible una subdivisión basada en cuartiles divididos por diferentes puntos de corte de Ki-67. Aunque esta subdivisión es algo arbitraria, puede ser útil subdividirlos y observar diferentes comportamientos biológicos. Aunque algunos autores han sugerido que el punto de corte del 5% puede ser mejor para fines pronósticos, estos datos se vuelven relevantes en la separación de G1 de G2, no específicamente en el subgrupo de G2.
Nos centramos en evaluar el comportamiento biológico de los pacientes con GEP-TNE G2, divididos en 4 subgrupos basados en Ki-67. Dentro de Q1, fueron incluidos aquellos con valores de Ki-67 que van del 2 al 6%, dentro de Q2, Ki-67 entre 7 y 12%, en Q3, Ki-67 entre 13 y 16% y finalmente dentro de Q4, Ki-67 17 a 20%. Observamos que los pacientes con Q1 y Q2 tuvieron un mayor número de cirugías con criterios curativos o paliativos, probablemente en este caso Ki-67 actúa como un subrogante del volumen de la enfermedad, seleccionando un subgrupo de mejor pronóstico, para aquellos con menores valores del índice proliferativo
Por otro lado, la presencia de tumores funcionales, tanto en el tracto gastrointestinal como dentro de los tumores pancreáticos, estuvo presente principalmente en los subgrupos 1 y 2. Interpretamos esta relación con los tumores con un mejor grado de diferenciación, basado en el valor de Ki-67, y mayor probabilidad de presentar cuadros de hipersecresión.
La relación de los TNE-GEP con un primario desconocido es interesante aunque sin clara informacion en la literatura. En este subgrupo de pacientes con TNE de origen desconocido, observamos que estaban en los subgrupos de mayor riesgo o valores más altos de Ki-67, que representan el 23.3% dentro de Q3 y el 12.9% dentro de Q4, por lo tanto asociados probablemente a peor pronóstico.
En relación con los tratamientos administrados, a diferencia de otros datos informados en la literatura, el uso de análogos de somatostatina no fue diferente en los diferentes grupos, recibió este tratamiento el 49.3% de la población global de nuestra serie. Con respecto al tratamiento con quimioterapia, se observó predominantemente en Q3 y Q4, representando 28.2 y hasta 44.4% que recibieron al menos un ciclo de quimioterapia.
Con respecto a la mediana de los datos de supervivencia, observamos diferencias significativas dentro de los diferentes grupos, por ejemplo 97 meses, en Q1, 67 y 51 meses respectivamente en los grupos 2 y 3 y un subgrupo de mayor riesgo o peor pronóstico, como Q4 de 27 meses, que implica diferentes comportamientos biológicos incluso dentro del mismo subgrupo, riesgo intermedio o G2.
Nuestro estudio, como otros comunicados en la literatura12,13, destaca la necesidad de clasificar mejor a este grupo de pacientes. Al menos pudimos estratificarlos en 4 subgrupos, pero puede ser insuficiente sólo en función de los criterios del índice proliferativo. En cuanto al mejor punto de corte, aunque en nuestra curva ROC se destaca el Ki-67 6.5%, su poder de determinación es modesto, 0.62 para esta población.
Nuestro estudio tiene muchas limitaciones, principalmente por su carácter retrospectivo, con un pequeño número de pacientes y un seguimiento corto y algunas inconsistencias que generalmente se encuentran en la práctica diaria. Por otro lado, el valor de Ki-67 utilizado fue, según evaluación del laboratorio de la patología local, reportada como informe original sin revisión central.
En conclusión, tenemos una población heterogénea dentro del G2, con un pronóstico diferente en base al Ki-67. El mejor punto de corte aún no se ha dilucidado, pero enfatizamos la necesidad de evaluar diferentes variables como, por ejemplo, estudios funcionales en pacientes con TNE-GEP, para la determinación del pronóstico y el tratamiento, mientras esperamos la validación prospectiva de los datos en este subgrupo de pacientes con TNE G2.
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
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