Servicio de Oncología, Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán, Tucumán, Argentina
Resumen
El cáncer de pene es una neoplasia maligna poco frecuente en países desarrollados. Su incidencia aumenta sensiblemente en países en vías de desarrollo. La hipercalcemia maligna es la complicación metabólica más frecuente en pacientes oncológicos. Se presenta con mayor frecuencia en cáncer de pulmón, cáncer de mama, mieloma múltiple y cáncer de riñón. No se encuentra en la bibliografía alta incidencia de hipercalcemia en carcinoma escamoso de pene. Se realizó un estudio cuantitativo, descriptivo, de corte transversal. Los datos se recolectaron de historias clínicas de pacientes atendidos en el Servicio de Oncología del Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán desde enero de 2012 a junio de 2017. De un total de 16 pacientes, 50% (n=8) presentó hipercalcemia maligna; la edad promedio fue 57 años; estadio: I: 12.5% (n=1), III: 75% (n=6), IV: 12.5% (n=1); enfermedad avanzada al momento del diagnóstico: 100% (n=8) ; performance status: II: 12.5% (n=1), III: 27% (n=3), IV: 50% (n=4); hipercalcemia leve 12.5% (n=1), moderada: 37.5% (n=3), grave: 50% (n=4); medidas generales: 100% (n=8); uso de bifosfonatos: 87.5% (n=7); supervivencia media a partir de episodio de hipercalcemia:1.6 meses; resolución de la hipercalcemia: 87.5%; metástasis óseas: 0%. Se encontró una incidencia significativamente alta de hipercalcemia maligna en pacientes con carcinoma escamoso de pene en nuestro servicio con respecto a lo descripto en la bibliografía, afectando a la mitad de nuestros pacientes, por lo que recomendamos la pesquisa en esta enfermedad para su tratamiento precoz y su utilidad pronóstica.
Palabras clave: hipercalcemia, carcinoma, pene
Abstract
Penile cancer is a rare disease in developed countries. The incidence increases significantly in developing countries. Hypercalcemia of malignancy is the most frequent metabolic complication in cancer patients. It occurs most frequently in lung cancer, breast cancer, multiple myeloma and kidney cancer. There is no high incidence of hypercalcemia in squamous cell carcinoma of the penis in the literature. A quantitative, descriptive study was carried out. The data were collected from clinical records of patients treated at the Oncology Service of the Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán, from January 2012 to June 2017. Out of a total of 16 patients, 50% (n = 8) presented malignant hypercalcemia; average age 57 years; stage: I: 12.5% (n = 1), III: 75% (n = 6), IV: 12.5% (n = 1); advanced disease at the time of diagnosis: 100% (n = 8) ; performance status: II: 12.5% (n = 1), III: 27.5% (n = 3), IV: 50% (n = 4); mild 12.5% (n = 1), moderate: 37.5% (n = 3), severe: 50% (n = 4); general measures: 100% (n = 8); use of bisphosphonates: 87.5% (n = 7); average survival from the episode of hypercalcemia: 1.6 months; resolves hypercalcemia: 87.5%; bone metastasis: 0%. A high incidence of hypercalcemia of malignancy was found in patients with penile carcinoma in our service with respect to that described in the literature, affecting half of our patients. Therefore we recommend the research in this disease for early treatment and its prognostic utility.
Key words: hypercalcemia, carcinoma, penis
Introducción
El cáncer de pene (CP) es una neoplasia maligna poco frecuente, especialmente en países desarrollados. Sin embargo, en ciertos países de Asia, África y América del Sur, la ocurrencia puede aumentar significativamente1. La hipercalcemia maligna (HM) está presente en un 20% de las neoplasias malignas, principalmente en cáncer de mama, pulmón, riñón y mieloma múltiple2. La condición se caracteriza por una presentación aguda y se asocia con mal pronóstico. La relación entre CP y HM no está claramente documentada en la bibliografía. A continuación, presentamos una serie de casos atendidos en nuestro servicio, con CP que presentaron HM como complicación paraneoplásica.
Los objetivos fueron determinar la incidencia de HM en pacientes con CP atendidos en el Servicio de Oncología de Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán, establecer relación entre HM y estadio de enfermedad y determinar supervivencia media a partir del diagnóstico de HM.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio cuantitativo, descriptivo, de corte transversal. El dosaje de calcio sérico se determinó íntegramente en laboratorio central. En todos los casos se realizó el cálculo de calcio corregido. Los datos se recolectaron de historias clínicas de pacientes con CP atendidos entre enero de 2012 y junio de 2017 en el Servicio de Oncología del Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán. No se realizaron asociaciones estadísticas entre variables debido al bajo número de pacientes estudiados.
Resultados
Se analizaron 16 pacientes con CP (n=16), carcinoma escamoso: 100%. El 50% (n=8) presentó hipercalcemia maligna; la edad promedio fue de 57 años; estadio: I: 12.5% (n=1), III: 75% (n=6), IV: 12.5% (n=1); enfermedad avanzada al momento del diagnóstico de HM: 100% (n=8); performance status: II: 12.5% (n=1), III: 27.5% (n=3), IV: 50% (n=4); hipercalcemia leve 12.5% (n=1), moderada: 37.5% (n=3), grave 50% (n=4); medidas generales instauradas en el 100% (n=8) fueron: uso de bifosfonatos: 87.5% (n=7). La supervivencia media a partir de episodio de hipercalcemia: 1.6 meses; resolución de episodio de HM: 87.5%; metástasis óseas: 0%.
Discusión
La fisiopatología que resulta en el desarrollo de HM comprende mecanismos humorales y daño óseo directo por lesiones líticas3. El mecanismo humoral más importante es la producción de PTH- rP (péptido relacionado a la paratohormona), representando aproximadamente el 80% de los casos. Con menor frecuencia la secreción de PTH (paratohormona) y 1,25-dihidroxivitamina D, secretada por tumores neuroendocrinos, o una actividad incrementada de 1α-hidroxilasa en trastornos linfoproliferativos producen HM4. La PTH-rP y la PTH son moléculas relacionadas y ambas activan el mismo receptor de tipo I (PTHR1)4. La PTH-rP es una proteína que consta de 144 aminoácidos con secuencia N-terminal homóloga a PTH que aumenta los niveles de calcio de manera similar a la PTH, excepto que no aumenta la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D en la misma medida que la PTH, por lo que no induce aumento de absorción gastrointestinal de calcio4. Además, PTH-rP estimula principalmente la actividad de los osteoclastos y muestra una actividad osteoblástica muy baja3. La PTH-rP activa los osteoblastos para producir el receptor activador del ligando factor nuclear κ (RANKL). RANK, el receptor de RANKL en pre-osteoclastos, se une a RANKL e induce a éstos a convertirse en osteoclastos maduros5. Además, la PTH-rP disminuye la producción de osteoprotegerina, lo que aumenta el número y la actividad de los osteoclastos5. Finalmente, TGF beta, debido a la osteólisis, aumenta en gran medida la producción de PTH-rP por parte de las células tumorales. Esto determina la aparición de diversos síntomas desde gastrointestinales como náuseas, vómitos y constipación hasta síntomas neurológicos como desorientación y convulsiones5.
Muchos tipos celulares y tejidos, como los queratinocitos, la glándula mamaria lactante, cerebro, músculo, hueso, ovario y glándulas paratiroides, producen PTH-rP en niveles bajos, pero su función aún no es clara5. La presencia patológica puede manifestarse en neoplasias, como cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama y cáncer de cuello uterino, aunque es raro en el carcinoma de células escamosas de pene, con muy pocos casos comunicados en la literatura2,6,7.
En tales casos, el tratamiento de HM dependerá de la condición del paciente y su gravedad. Las opciones de tratamiento pueden incluir hidratación, el uso de diuréticos de asa y bisfosfonatos, además de disminuir la carga tumoral con quimioterapia y resección tumoral7,8. Nuestros pacientes fueron tratados con medidas generales y bifosfonatos endovenosos en más del 80%, encontrando más del 10% de pacientes con HM refractaria.
EL CP es una neoplasia poco común en países desarrollados, con una tasa de incidencia en los EE. UU. de 0.7-0.9 por cada 100.000 habitantes. En Latinoamérica la tasa de incidencia se duplica, llegando a 1.4 por cada 100.000 habitantes. La tasa de mortalidad es de 0.2 por 100.000 habitantes9,10. Si bien no tenemos estadísticas oficiales de incidencia en nuestro medio, los casos presentados representan más de tres nuevos por año.
Los factores de riesgo para contraer CP incluyen higiene deficiente, tabaquismo, fimosis, inflamación crónica del pene y exposición al virus del papiloma humano (especialmente serotipos 16, 18, 45, 56). Probablemente, en nuestros pacientes una higiene deficiente, falta de circuncisión y tabaquismo fueron los factores de riesgo más importantes para desarrollar CP. En el 95% de los casos son carcinomas escamosos, en concordancia con la histología que presentaron nuestros pacientes. La asociación entre CP y HM debido a la producción de PTH-rP es poco común, se han descripto pocos informes de casos10-12. Malakoff y Schmidt describieron a un paciente con CP que secretaba PTH-rP y HM grave13. El manejo de la HM incluyó la administración oral de bifosfonatos, hidratación y diuréticos. El paciente mostró sólo una respuesta temporal. En otro caso de secreción ectópica de PTH-rP y CP, publicada en Japón, la hipercalcemia se manejó con un esquema que incluía bifosfonatos intravenosos, calcitonina y diuréticos, mostrando de manera similar un transitorio descenso en el calcio sérico7. En nuestros pacientes se descartó la presencia de metástasis óseas, asociando, por defecto, la HM a PTH-rp. El tratamiento quirúrgico o quimioterápico se vio obstaculizado principalmente por mal performance status, con ECOG III-IV en más del 75% o irresecabilidad en el caso de recaídas locales o por compromiso local extenso. Si bien el episodio de HM fue controlado en la mayoría de los casos con medidas generales y bifosfonatos, determinó un pronóstico ominoso en el corto plazo. Consideramos que la incidencia de HM en pacientes con CP que encontramos en nuestra serie es considerablemente alta con respecto a la documentada en la bibliografía. Esto justifica su sospecha ante la aparición de síntomas asociados, aunque estos sean inespecíficos. Recomendamos la determinación sérica de calcio corregido en pacientes con esta afección y enfermedad avanzada para instaurar un tratamiento precoz y por su utilidad como marcador pronóstico.
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
Bibliografía
1. Richter S, Ruether JD, Wood L, et al. Management of carcinoma of the penis: Consensus statement from the Canadian Association of Genitourinary Medical Oncologists (CAGMO). Can Urol Assoc J 2013; 7:E797–811.
2. Jibrin IM, Lawrence GD, Miller CB. Hypercalcemia of malignancy in hospitalized patients. Hosp Phys 2006; 11:29-35.
3. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U. Cancer-induced hypercalcemia. Anticancer Res 2009; 29:1551-5.
4. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266-81.
5. Reagan P, Pani A, Rosner MH. Approach to diagnosis and treatment of hypercalcemia in a patient with malignancy. Am J Kidney Dis 2014; 63:141-7.
6. Stewart AF, Horst R, Deftos LJ, Cadman EC, Lang R, Broadus AE. Biochemical evaluation of patients with cancer-associated hypercalcemia: evidence for humoral and nonhumoral groups. N Engl J Med 1980; 303:1377-83.
7. Akashi T, Fuse H, Muraishi Y, Mizuno I, Nagakawa O, Furuya Y. Parathyroid hormone related protein producing penile cancer. J Urol 2002; 167:249.
8. Anderson EE, Gleen JF. Penile malignancy and hypercalcemia. JAMA 1965; 192:328-9.
9. Jiménez MA, Solares M, Martínez P, et al. Oncoguía: Cáncer de pene. Cancerología 2011; 6:7-11.
10. Medina-Villaseñor EA, Ibáñez-García AO, Martínez- Macías R, et al. Cáncer de pene. Revisión de las características clínico-patológicas. GAMO 2010; 9:282-96.
11. Gleen JF. Hypercalcemia and urologic Urology 1995; 41:139-41.
malignancies.
12. Dorfinger K, Maier U, Base W. Parathyroid hormone related protein and carcinoma of the penis: paraneoplastic hypercalcemia. J Urol 1999; 161:1570.
13. Malakoff AF, Schmidt JD. Metastatic carcinoma of penis complicatedbyhypercalcemia.JUrol1975;5:510-3.
