Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas, Buenos Aries, Argentina, Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia, Centro Oncología San Peregrino, Neuquén, Argentina, Hospital Militar, Colonia Roma, Delegación Cuauhtémoc, México
Resumen
El uso racional del arsenal terapéutico actual permite a las mujeres con cáncer de mama mestastásico tener una supervivencia global mayor a la que tenían en la década de los ochenta. La racionalidad en la indicación (monoterapia secuencial vs. poliquimioterapia), las conductas pro-activas para el manejo de los eventos adversos, la aparición de terapias diana que benefician a grupos acotados de pacientes, el desarrollo de drogas quimioterápicas que vencen los mecanismos de resistencia habituales y logran respuestas interesantes (como las epotilonas) y el sostén y manejo de las metástasis óseas, les permite a las pacientes una mejor calidad de vida. En nuestra América Latina, con su particular realidad socio-económico-cultural y situación demográfica, la accesibilidad a los tratamientos en forma oportuna y equitativa y la instauración precoz de drogas útiles sigue siendo nuestro desafío cotidiano. En este artículo presentamos algunos casos clínicos que reflejan la práctica médica en tres países de la región.
Palabras clave: cáncer de mama, uso temprano, América Central, América del Sur, quimioterapia, ixabepilona
Abstract
The rational use of current therapeutic arsenal allows women with metastatic breast cancer have a higher overall survival than they had in the eighties. Rationality in the indication (sequential monotherapy vs. polychemotherapy), proactive behavior for handling adverse events, the emergence of targeted therapies that benefit selected patients, the development of chemotherapeutic drugs that overcome resistance mechanisms and achieve important response rates (as the epothilones) and the support and management of bone metastases, allows patients a better quality of life. In our Latin America, with its particular socio-economic, cultural and demographic situation, equitable accessibility to treatments on time and the early start of useful drugs remains our daily challenge. We present some clinical cases that reflect medical practice in three countries of the region.
Key words: breast cancer, early use, Central America, South America, chemotherapy, ixabepilone
Introducción
Aproximadamente el 30% de las mujeres que inicialmente presenten cáncer de mama temprano, experimentarán un progreso a enfermedad metastásica; sin embargo, tratar el cáncer de mama metastásico resulta particularmente difícil porque muy pocas veces se obtiene la cura1. Por ello, los objetivos principales de tratamiento son, por lo general, la paliación de los síntomas y la mejora de la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP). Las características del paciente y de la enfermedad son las que determinan la decisión respecto de qué objetivos son más importantes. Por ejemplo, puede ser más beneficioso mejorar la calidad de vida en un paciente de edad avanzada que padece discapacidad grave debido a su enfermedad, pero en cambio, en un paciente más joven, prolongar el tiempo productivo tal vez sea más deseable. Igualmente, la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica necesitarán recibir quimioterapia en algún momento.
La opción de quimioterapia para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica ha sido objeto de extensas investigaciones. Las guías actuales de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendaron la quimioterapia para pacientes que eran ER/PR-negativo y/o HER-2-negativo o que habían experimentado un progreso al recibir tratamiento endocrino o con trastuzumab2. Sin embargo, estas guías presentan un gran número de opciones con escasas instrucciones sobre cómo elegir entre las diversas monoterapias y los regímenes combinados. Asimismo, en los países de América Latina las recomendaciones de tratamiento provienen de distintas fuentes, entre ellas autoridades gubernamentales, asociaciones nacionales de profesionales/científicos e instituciones de lucha contra el cáncer, además de estándares internacionales. Sumado a la disponibilidad limitada de determinadas modalidades de tratamiento, el manejo de mujeres con cáncer de mama en América Latina es desigual. No obstante, prevalecen algunas estrategias. La primera, es que se debería continuar la quimioterapia durante el plazo máximo que pueda tolerar el paciente y siempre y cuando no se experimente una progresión de la enfermedad durante dicho plazo3. En una reciente revisión sistémica de 11 ensayos aleatorizados de quimioterapia de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, se descubrió que la extensión de la duración del tratamiento sólo incrementaba en forma escasa la tasa general de supervivencia (~ 3 meses), pero disminuía el riesgo de progresión de la enfermedad en el 46% de los pacientes3. Estos resultados confirman un metaanálisis anterior que demostró una ventaja de supervivencia sutil, pero significativa desde el punto de vista estadístico, con una duración mayor de la quimioterapia3. La segunda estrategia de tratamiento es el uso de antraciclinas y taxanos2. Las antraciclinas se introdujeron por primera vez en el mercado en la década de 1960 y se convirtieron rápidamente en el estándar de atención médica para el cáncer de mama metastásico. Los taxanos se utilizan en la práctica clínica desde principios de la década de 1990, inicialmente para tratar la enfermedad metastásica y, más adelante, como tratamiento adyuvante. Naturalmente, después de la introducción de los taxanos al mercado, muchos estudios investigaron distintas combinaciones de antraciclinas más taxanos, y se encuentran disponibles diversos regímenes terapéuticos. Si bien esta clase de agentes ha revolucionado el tratamiento del cáncer de mama, existen algunas limitaciones en cuanto a su uso. La cardiotoxicidad acumulativa y relacionada con la dosis afecta el uso de las antraciclinas, y los taxanos están asociados a neutropenia, reacciones de hipersensibilidad, reacciones cutáneas, edema y neurotoxicidad acumulativa4,5. Estos efectos adversos a menudo limitan la cantidad de ciclos de quimioterapia que un paciente puede tolerar, y los pacientes, por lo general, necesitan disminuir la dosis o discontinuar el tratamiento antes de lo previsto6.
Además de los problemas de toxicidad, se puede desarrollar resistencia a la quimioterapia con antraciclina y taxano, lo que con el tiempo ocasiona una disminución de la eficacia7.Se atribuye la falla del tratamiento a la resistencia a los fármacos en más del 90% de todos los pacientes con cáncer metastásico8. Se han identificado dos tipos de resistencia; la primera es la primaria o innata, donde la resistencia al agente de la quimioterapia se produce antes del tratamiento con fármacos. La segunda es la resistencia adquirida, que se desarrolla con el tiempo a partir de la exposición al fármaco9. Los mecanismos de resistencia a fármacos incluyen alteraciones de la farmacocinética y el metabolismo del fármaco; modificación de la expresión o la función de los blancos a los cuales está dirigido el fármaco, como amplificación de genes, sobreexpresión de isotipos β-tubulina y mutaciones de la topoisomerasa II; compartimentalización de fármacos en organelas celulares; reparación alterada del daño en el ADN inducido por fármacos; cambios en las señales apoptóticas; o alteración del transporte celular de fármacos7. Como las células cancerosas se replican con una tasa alta de mutación y son heterogéneas con respecto al origen, los clones resistentes a los fármacos pueden proliferar con rapidez. Es importante destacar que la ixabepilona (Ixempra®, Bristol-Myers Squibb Co.) demostró actividad en los casos de cáncer de mama con resistencia primaria y adquirida al taxano; presenta baja susceptibilidad a distintos mecanismos de resistencia a los fármacos, tales como expresión excesiva del gen mdr110, mutaciones de β-tubulina11 y la expresión excesiva del isotipo βIII-tubulina12. La ixabepilona se aprobó en Estados Unidos en 2007 y en América Latina entre 2008 y 2009. Se indica en combinación con la capecitabina para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras la falla a una antraciclina y un taxano, y como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras la falla a una antraciclina, un taxano y capecitabina13. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en la tasa de supervivencia libre de progresión y tasas más altas de respuesta objetiva con la administración de ixabepilona más capecitabina, en comparación con la administración de capecitabina sola, en cáncer de mama metastásico refractario al tratamiento14,15. En un análisis reciente de dos estudios fase III, la administración combinada de ixabepilona más capecitabina dio como resultado una mediana de tasa de supervivencia libre de progresión de 5.6 meses, en comparación con 2.8 meses para la administración de capecitabina sola (proporción de riesgo [HR]: 0.84; p < 0.0001), una tasa de respuesta objetiva del 46% en comparación con el 24% y una mediana de tasa de supervivencia global de 15.1 meses en comparación con 12.5 meses (HR: 0.58; p = 0.208) en 293 pacientes que experimentaron una recidiva de su enfermedad dentro de un plazo de 12 meses a partir del inicio del tratamiento con taxano/antraciclina15. La monoterapia con ixabepilona también demostró una actividad significativa y duradera en un estudio de pacientes intensamente pretratados16. En estos ensayos clínicos, la ixabepilona presentó un perfil de seguridad manejable, en el cual la neuropatía sensorial y la neutropenia de grado 3/4 fueron las toxicidades más relevantes14,16. Gracias a su eficacia y tolerabilidad, además de su falta de resistencia potencial, la ixabepilona es una opción atractiva para utilizar en forma temprana en el paradigma de tratamiento del cáncer de mama metastásico. Sin embargo, muchas veces los profesionales de la salud consideran el empleo de ixabepilona una vez que se han agotado otras opciones, debido a la introducción relativamente reciente de dicho fármaco en el mercado. Para brindar más información sobre el uso temprano de ixabepilona, se evaluaron los siguientes estudios de casos. Fueron seleccionados de dos países y de tres centros distintos de modo que brindaran un panorama más amplio sobre el manejo del cáncer de mama en América Latina. El uso en los casos que se enumeran a continuación, ha sido aprobado por los Comités de Ética correspondientes en relación con las instituciones en donde se obtuvieron los datos, y los pacientes dieron su consentimiento informado para revelar la información y los trabajos que se presentan a continuación.
Estudio de casos
Caso 1
En febrero de 2009, en Argentina, una mujer blanca, de 53 años, consultó por una protuberancia en la mama izquierda que, tras realizar una biopsia, reveló una masa de 45 mm. Se determinó que se trataba de cáncer de mama triple negativo, de estadio II (T2, N1, M0). Se inició un tratamiento preliminar neoadyuvante en junio de 2009 que incluía doxorrubicina (60 mg/m2) más ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos. Desde septiembre hasta noviembre de 2009 siguió recibiendo tratamiento adyuvante con paclitaxel (175 mg/m2) durante 4 ciclos y completó un ciclo de radioterapia. Experimentó una recidiva en junio de 2010. En ese momento recibió tratamiento de primera línea contra la enfermedad metastásica que constaba de 6 ciclos de capecitabina (2000 mg/ m2) los días 1 a 14 de un ciclo de 3 semanas, más ixabepilona (40 mg/m2) cada 21 días. Las toxicidades fueron síndrome de pies y manos grado 2 y mucositis grado 2. Presentó una respuesta parcial al tratamiento con ixabepilona más capecitabina tras 2 ciclos y la mejor respuesta se logró tras los ciclos tercero y cuarto (> 70%, respuesta parcial). Al finalizar los 6 ciclos, experimentó progresión de la enfermedad. Actualmente se encuentra con vida, con enfermedad metastásica, presenta un buen desempeño y está recibiendo cuidados paliativos.
Caso 2
Una mujer argentina, mestiza y de 40 años de edad, consultó en julio de 2009. Presentaba un tumor de 51 mm, estadio III (T3, N2, M0), y se determinó que se trataba de cáncer de mama triple negativo. Recibió tratamiento adyuvante de primera línea con doxorrubicina (60 mg/m2) más ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos, luego completó una segunda ronda de tratamiento adyuvante (80 mg/m2 de paclitaxel por semana) durante 12 semanas, y radioterapia. En abril de 2010 se identificó metástasis en piel y tejidos blandos, y localizada en la mama y los ganglios linfáticos. El tratamiento constó de capecitabina (2000 mg/m2) los días 1 a 14 de un ciclo de 3 semanas, más ixabepilona (40 mg/m2) cada 21 días durante 6 ciclos. Se discontinuó la ixabepilona, y se siguió administrando únicamente capecitabina a 1500 mg/m2/día porque la paciente experimentó neuropatía periférica y leucopenia de grado 2 durante la administración de ixabepilona. También experimentó diarrea moderada, síndrome de pies y manos y mucositis leve durante la administración de capecitabina sola. En mayo de 2011 también se identificó metástasis en pulmones y se le comenzó a administrar carboplatino (300 mg/m2) más gemcitabina (1000 mg/m2), y siguió recibiendo esta combinación de fármacos sin experimentar una progresión de la enfermedad. Puede realizar normalmente las actividades cotidianas, y presenta síntomas leves de la enfermedad.
Caso 3
Una mujer mexicana, de 40 años y mestiza, recibió tratamiento por primera vez en julio de 2008 debido a una masa de 150 mm que había sido diagnosticada como cáncer de mama de estadio IIIb (T4, N1, M0), HER negativo, ER/ PR positivos. Recibió tratamiento neoadyuvante con doxorrubicina (60 mg/m2) más ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 21 días durante 4 ciclos, seguido de paclitaxel (175 mg/m2) cada 21 días durante 4 ciclos más. En noviembre de 2009 se sometió a una mastectomía derecha con resección de ganglios axilares y luego recibió radioterapia, pero se discontinuó este tratamiento en febrero de 2010 cuando se le diagnosticó recurrencia local/regional en la mama y metástasis en la piel y los tejidos blandos. En primera instancia fue tratada con tamoxifeno, hasta que en abril de 2010 se le diagnosticó efusión pleural, que se consideró un signo de enfermedad progresiva. La quimioterapia de primera línea se realizó con ixabepilona (40 mg/m2) cada 21 días más capecitabina (1000 mg/m2) los días 1 a 14 de un ciclo de 3 semanas durante 10 ciclos. Presentó una respuesta parcial, y las toxicidades fueron leucopenia y neutropenia de grado 1. En octubre de 2010 se detectó una mayor progresión de la enfermedad, por lo que se cambió el tratamiento a los mejores cuidados paliativos posibles, los cuales continúa recibiendo hoy día. (Ver resumen de estudio de casos en Tabla 1)
Discusión
Lo primero que cabe destacar sobre estos tres casos es que dos pacientes presentan enfermedad triple negativa, que está asociada a una evolución clínica particularmente agresiva17. Al igual que la práctica estándar que se aplica en muchos países del mundo, estas pacientes recibieron un taxano y una antraciclina como tratamiento neoadyuvante o adyuvante18. En Estados Unidos, el régimen adyuvante más frecuente consta de doxorrubicina más ciclofosfamida, que es lo que se aplicó en estos tres casos; en Europa, los agentes más utilizados son 5-fluorouracilo y ciclofosfamida, más doxorrubicina o epirrubicina (FAC/ FEC), con o sin administración secuencial de docetaxel18. Una vez que el paciente ha recibido una antraciclina y/o un taxano como tratamiento adyuvante, se reducen las opciones de tratamiento de la enfermedad metastásica. Los pacientes pueden volver a exponerse a los mismos fármacos o clases de fármacos o bien se puede iniciar una nueva modalidad. Los estudios que investigan la repetición de la administración de antraciclinas o taxanos muchas veces incluyen poblaciones pequeñas y arrojan resultados desparejos, ya que algunos estudios muestran beneficios y otros no19. Asimismo, repetir el tratamiento con antraciclinas conlleva un riesgo de cardiotoxicidad acumulativa, que se mitiga con el uso de fórmulas pegiladas o dosis bajas19. Una consideración importante para decidir si es conveniente volver a exponer a los pacientes a una antraciclina o un taxano incluye el tiempo entre los tratamientos adyuvante y metastásico. Cuando transcurre menos de un año, surgen preocupaciones respecto de la repetición del tratamiento con los mismos agentes, en parte debido al incremento de las posibilidades de resistencia a los fármacos1. Para dos de estas pacientes, su enfermedad requirió una intervención para tratar la expansión metastásica dentro del plazo de un año a partir del tratamiento adyuvante. Para la tercera paciente, había transcurrido poco más de un año entre su tratamiento adyuvante y el metastásico. Por ello, repetir un régimen basado en una antraciclina o un taxano no fue la opción preferida. Aunque la efectividad de la quimioterapia disminuye con cada línea de tratamiento subsiguiente, un estudio reciente demostró que las tasas de supervivencia eran mayores para los pacientes que recibieron seis o más regímenes en comparación con aquellos que recibieron tres o menos20. Entonces, es importante abordar la enfermedad metastásica tan agresivamente como sea posible con un tratamiento de primera línea, conservando al mismo tiempo la respuesta a las líneas de tratamiento subsiguientes. La administración de ixabepilona más capecitabina fue una buena opción para estas pacientes ya que este régimen demostró ser efectivo en pacientes con exposición previa a una antraciclina y/o a un taxano, con riesgo minimizado de desarrollar resistencia, lo que permite aplicar otras líneas de quimioterapia14,16,21. La segunda paciente en esta serie ejemplifica mejor la utilidad de este enfoque, ya que su enfermedad se mantuvo estable después de tres líneas de quimioterapia, comenzando con ixabepilona más capecitabina como tratamiento de primera línea.
Encontrar un tratamiento que no sólo sea eficaz, sino que también esté asociado a una menor toxicidad y a una menor probabilidad de desarrollar resistencia a los fármacos es especialmente importante en América Latina, donde es posible que los pacientes tengan acceso limitado a la atención médica y/o cuenten con pocas opciones terapéuticas disponibles. Por ejemplo, en Brasil se descubrió que, aunque las redes de servicios de salud se extienden por todo el país, la mayoría de los tratamientos del cáncer de mama se realizan en las ciudades más importantes y una gran proporción de pacientes vive a más de 150 km de los proveedores de salud correspondientes22. A pesar de la disponibilidad en Colombia de servicios de salud subsidiados, se descubrió una falta de acceso a la atención médica relacionada con el cáncer de mama, incluyendo la realización de mamografías tempranas, en especial para las mujeres más vulnerables23. En México, un estudio demostró que sólo el 22% de las mujeres de entre 40 y 69 años se realizaron una mamografía el año previo, lo cual implicó un diagnóstico en un estadio más avanzado24. Los tratamientos efectivos reducen los costos indirectos al extender el tiempo que tarda en avanzar la enfermedad, conservando la capacidad de los pacientes para seguir realizando las actividades cotidianas, tales como trabajar y cuidar a su familia. Las modalidades eficaces y bien toleradas también ayudan a que las mujeres se puedan quedar en sus hogares en vez de tener que viajar a centros médicos alejados de sus hogares, lo que tiene consecuencias económicas y sociales. Además, se observan grandes diferencias en los gastos de salud entre los países desarrollados, que destinan cerca del 10% de su producto bruto interno (PBI) a la salud, y los países menos desarrollados, que gastan en salud sólo entre el 5% y el 6% de su PBI25. Aunque la información sobre la disponibilidad y el uso de tratamientos del cáncer de mama en América Latina es limitada, cabe destacar que se realizaron numerosos ensayos clínicos de la ixabepilona en centros médicos de América Central y América del Sur14,16. La ixabepilona es una buena opción para pacientes en América Latina porque es efectiva, bien tolerada y está asociada a una baja probabilidad de desarrollar resistencia al fármaco, de modo que los pacientes pueden seguir llevando potencialmente una vida normal durante más tiempo, lo cual contribuye a sus familias y sus comunidades desde el aspecto económico y social. Aunque los profesionales de la salud a menudo consideran a la ixabepilona una vez que se han agotado otras opciones, esta serie conformada por una revisión y un estudio de casos, muestra que es una opción viable como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron tratamiento previo con una antraciclina y un taxano. Como hay pocas alternativas disponibles para las mujeres que recibieron tratamiento previo con antraciclinas y taxanos, contar con evidencia que demuestre la efectividad de un régimen con ixabepilona más ciclofosfamida resulta relevante para los profesionales de la salud que toman decisiones relativas a los tratamientos de sus pacientes. Esta dificultad se ve agravada en América Latina, donde las restricciones financieras y de acceso limitan aún más las opciones de tratamiento.
Esta revisión debería dar confianza a los profesionales de la salud que consideren administrar ixabepilona como tratamiento de primera línea a sus pacientes con enfermedad metastásica.
Agradecimientos: Los autores agradecen a Meredith Rogers, MS, y Michelle Adams, que colaboraron con la redacción y la edición del material.
Conflictos de interés: Bristol-Myers Squibb Co. brindó la financiación necesaria para el desarrollo de este manuscrito.
Bibliografía
1. O’Shaughnessy J. Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer. Oncologist 2005; 1: 20-9.
2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN clinical practice guidelines in oncology. Breast cancer. 2.2011. En: www.nccn.com; consultado el 9/11//2011.
3. Gennari A, Stockler M, Puntoni M, et al. Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Oncol 2011; 29: 2144-9.
4. Barrett-Lee PJ, Dixon JM, Farrell C, et al. Expert opinion on the use of anthracyclines in patients with advanced breast cancer at cardiac risk. Ann Oncol 2009; 20: 816-27.
5. Hagiwara H, Sunada Y. Mechanism of taxane neurotoxicity. Breast Cancer 2004; 11: 82-5.
6. Barbour SY. Caring for the treatment-experienced breast cancer patient: the pharmacist’s role. Am J Health-Syst Pharm 2008; 65: S16-22.
7. Rivera E, Gomez H. Chemotherapy resistance in metastatic breast cancer: the evolving role of ixabepilone. Breast Cancer Res 2010; 12: S2.
8. Longley DB, Johnston PG. Molecular mechanisms of drug resistance. J Pathol 2005; 205: 275-92.
9. Giaccone G, Pinedo HM. Drug resistance. Oncologist 1996; 1: 82-7.
10. Long BH, Wang L, Lorico A, Wang RC, Brattain MG, Casazza AM. Mechanisms of resistance to etoposide and teniposide in acquired resistant human colon and lung carcinoma cell lines. Cancer Res 1991; 51: 5275-83.
11. Giannakakou P, Sackett DL, Kang YK, et al. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J Biol Chem 1997; 272: 17118-25.
12. Wartmann M, Altmann KH. The biology and medicinal chemistry of epothilones. Curr Med Chem Anticancer Agents 2002; 2: 123-48.
13. Prospecto de ixabepilona (Ixempra®). Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, Nueva Jersey.
14. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 2007; 25: 5210-7.
15. Jassem J, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone plus capecitabine in advanced breast cancer patients with early relapse after adjuvant anthracyclines and taxanes: a pooled subset analysis of two phase III studies. Breast 2012; 21: 89-94. Epub 2011 Sep 21.
16. Perez EA, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in a phase II study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2007; 25: 3407-14.
17. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007; 13: 4429-34.
18. Verma S, Clemons M. First-line treatment options for patients with HER-2-negative metastatic breast cancer: the impact of modern adjuvant chemotherapy. Oncologist 2007; 12: 785-97.
19. Palmieri C, Krell J, James CR, et al. Rechallenging with anthracyclines and taxanes in metastatic breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 2010; 7: 561-74.
20. Geiger S, Cnossen JA, Horster S, DiGioia D, Heinemann V, Stemmler HJ. Long-term follow-up of patients with metastatic breast cancer: results of a retrospective, single-center analysis from 2000 to 2005. Anticancer Drugs 2011; 22: 933-9.
21. Vahdat L. Ixabepilone: a novel antineoplastic agent with low susceptibility to multiple tumor resistance mechanisms. Oncol 2008; 13: 214-21.
22. OliveiraEX,MeloEC,PinheiroRS,NoronhaCP,Carvalho MS. Acesso à assistência oncológica: mapeamento dos fluxos origem-destino das internações e dos atendimentos ambulatoriais. O caso do câncer de mama. Cad Saude Publica 2011; 27: 317-26.
23. Velásquez-De Charry LC, Carrasquilla G, Roca-Garavito S. Equidad en el acceso al tratamiento para el cáncer de mama en Colombia. Salud Pública Mex 2009; 51: 246-53.
24. Knaul FM, Nigenda G, Lozano R, Arreola-Omelas H, Langer A, Frenk J. Breast cancer in Mexico: a pressing priority. Reprod Health Matters 2008; 16: 113-23.
25. Gottret P, Schieber G. Health Financing Revisited: A Practioner’s Guide. Washington, DC: World Bank Publishers; 2006.
