Servicio de Clínica Médica, Sección Oncología, Servicio Cirugía, Sección Cabeza y Cuello, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina
Resumen
Los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello (CECC), son un grupo poco frecuente de neoplasias, en los Estados Unidos representan el 3.2% de todos los cánceres1,2.
Si bien su frecuencia global se encuentra en disminución, los tumores localizados en la orofaringe han aumentado de forma considerable2.
El virus del papiloma humano (HPV) es responsable de este aumento.
Se ha descripto que los tumores de orofaringe, asociados al HPV, ocurren en pacientes más jóvenes, con enfermedad de bajo volumen a nivel del tumor primario, pero elevada incidencia de metástasis ganglionares, con adenopatías quísticas2,3.
La detección del virus del HPV, por inmunohistoquímica (IHQ) o por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son factores pronósticos importantes que siempre deben ser tenidos en cuenta para el tratamiento de estos tumores3.
Palabras clave: carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma de orofaringe, virus del papiloma humano
Abstract
Epidermoid carcinomas of the head and neck are a rare group of tumors, in the United States they account for 3.2% of all cancers.
Although their overall frequency is decreasing, tumors located in the oropharynx have increased considerably.
Human papillomavirus (HPV) is responsible for this increase.
It has been described that oropharyngeal tumors, associated with HPV, occur in younger patients, with low volume disease at the primary tumor level but a high incidence of lymph node metastases, with cystic lymphadenopathy.
Detection of HPV virus by immunohistochemistry (IHC) or polymerase chain reaction (PCR) are important prognostic factors that should always be taken into account for the treatment of these tumors.
Key words: head neck carcinoma, oropharyngeal cancer, human papillomavirus
Introducción
Los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello, son un grupo poco frecuente de neoplasias, en los Estados Unidos representan el 3.2% de todos los cánceres1,2.
Si bien su frecuencia global se encuentra en disminución, los tumores localizados en la orofaringe han aumentado de forma considerable2.
Se sabe, en la actualidad, que el HPV es el factor etiológico que explica esto2.
Se reconoce a los tumores de orofaringe como un grupo particular de neoplasias de cabeza y cuello, con un pronóstico y respuesta al tratamiento específicos4.
El pronóstico de estos pacientes está determinado por el estadio, el estatus del HPV y el hábito tabáquico5,21-23,25,26.
Se ha clasificado a los pacientes con carcinoma orofaríngeo en 3 categorías6:
- Riesgo bajo: tumor HPV+ y no tabaquista o tabaquista y N0-2a: supervivencia global (SG) 3 años 93%.
- Riesgo intermedio: tumor HPV+ y tabaquista, N2b-N3 o no HPV y no tabaquista y T2-3: SG 3 años 70.8%.
- Riesgo alto: tumor no HPV y tabaquista o no HPV, no tabaquista y T4: SG 3 años 46.2%.
En el último año, Dahlstrom y otros autores, han
propuesto un nuevo TNM para los carcinomas
epidermoides de orofaringe relacionados a HPV5,7-9,21-23,25,26.
El método estándar para la detección del HPV es la hibridización in situ o la PCR. Sin embargo, hay subrogantes validados para evaluar el estatus del HPV (PCR carga viral de HPV-16 y/o inmunohistoquímica para detectar p16) que son usados comúnmente en la práctica clínica3,9,10,11.
El objetivo de este trabajo es describir la población de pacientes con carcinoma epidermoide de orofaringe, tratados en el Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA), entre 2010-2015. Se analizaron los factores pronósticos relacionados con una mejor SG y supervivencia libre de enfermedad (SLE).
Materiales y métodos
Se revisaron las historias clínicas de la Sección Oncología del HIBA desde el 2010 hasta el 2015, del registro sistemático retrospectivo-prospectivo de esta enfermedad.
Se realizó la descripción de las características de los pacientes, de los tumores y los tratamientos realizados.
Evaluamos la presencia de lHPV por IHQ para p16 o por amplificación ADN HPV mediante PCR.
Se obtuvieron las curvas de SG y SLE por método de Kaplan Meier y los resultados obtenidos se analizaron con log Rank test. Se utilizaron test de asociación para evaluar factores pronósticos.
Resultados
Se identificaron 52 pacientes con diagnóstico de carcinoma epidermoide de orofaringe.
La edad mediana fue de 63 años (rango 30-85), 54% sexo masculino (28/52).
Con respecto a los factores de riesgo, se detectó consumo reiterado de alcohol en 27% (14/52) y tabaquismo 73% (38/52).
El 100% (52/52) de los casos, presentó carcinoma epidermoide de orofaringe.
La sub localización fue: base de la lengua 35% (18/52), amígdala 61.5% (32/52) y paladar blando 2% (1/52).
Un paciente debutó como primario de origen desconocido, con adenopatías cervicales y p16+ en la IHQ, por lo que se interpretó como secundario a HPV y de origen orofaríngeo.
El estadio a la presentación fue: I 2% (1/52), II 11% (6/52), III 25% (13/52), IVa 52% (27/52), IVb 8% (4/52) y metástasis a distancia 2% (1/52).
Categoría T: T1 10% (5/52), T2 43% (22/52), T3 33% (17/52), T4a 12% (6/52) y en un paciente se presentó como primario oculto (2%).
Categoría N: sin adenopatías 25% (13/52), N1 19% (10/52), N2a 15% (8/52), N2b 29% (18/52), N2c 6% (3/52) y N3 6% (3/52).
Se pudo evaluar la presencia de HPV por IHQ o PCR en el 79% de la población. Fueron HPV positivo diagnosticado por alguno de los métodos el 27% de los casos (19/52), 10% negativo y desconocido 63% (33/52).
El estatus de p16 fue positivo en el 27%, p16 negativo 10%, y desconocido 63%.
El estatus según PCR fue HPV positivo 50%, negativo 29% y desconocido 21%.
Se los dividió en Grupo 1: p16 negativo/HPV PCR positivo, negativo, desconocido 73% (38/52) y Grupo 2: p16 positivo/HPV positivo, negativo y desconocido 27% (14/52).
Realizó tratamiento con cirugía el 25% (13/52), de los cuales 77% realizó posteriormente radioterapia adyuvante (10/13) y 23% no (3/13).
El 73% del total recibió radioterapia definitiva como modalidad local de tratamiento (38/52).
De estos pacientes, en el 79% se pudo evaluar la respuesta al tratamiento de quimiorradioterapia (30/38).
Se observó respuesta completa en el 83.3% de los casos (25/30) y el resto presentó persistencia de enfermedad y/o progresión 16.7% (5/30).
La SG mediana y SLE mediana no fue alcanzada (mediana de seguimiento de 29 meses).
Se analizó la SG de acuerdo a si el estatus de p16 o de PCR HPV era positivo vs. negativo, se observó una tendencia a la mejor supervivencia en ambos análisis (Figura 1).
No se observó la significancia estadística para el estadio tumoral, estadio N y tabaquismo.
Figura 1. Curva de Kaplan Meier para supervivencia global en meses, análisis de subgrupo HPV positivo vs. negativo/desconocido por PCR
Discusión
Tradicionalmente los CECC han sido entendidos como una entidad homogénea, esto se debe, en parte, a que se atribuía su carcinogénesis exclusivamente al tabaco, al alcohol, y al comportamiento biológico, en el que la recurrencia predominante era la locorregional.
Durante los años 80 y 90, surgieron evidencias de que una fracción creciente de carcinomas epidermoides de orofaringe (70% en EE. UU.) se asociaban con infección por HPV, particularmente subtipo 1612-14.
En la actualidad, los CECC son estratificados en 2 grupos principales: aquellos causados por infección por HPV y los que no. La diferencia pronóstica entre un grupo y el otro es la más importante. Estudios Fase III, han demostrado que los tumores HPV relacionados conllevan la mitad del riesgo de morirse que aquellos que son HPV negativos5,16-18. Esta diferencia en supervivencia es independiente de la modalidad terapéutica del tumor primario7.
El estatus HPV del tumor ha sido, de forma consistente, el determinante pronóstico más importante de la SG5,19-21, sobrepasando la influencia de factores pronósticos anatomopatológicos más tradicionales del TNM5.
Notablemente, la distribución del TNM también difiere en los tumores HPV positivos, los cuales se asocian a menor estadio T (Tx-T2) y mayor estadio N (N2a y N3). En relación a esto, en EE. UU. se ha observado una significativa migración de estadios en los carcinomas epidermoidea de orofaringe (menor estadio T y mayor estadio N) en relación a un aumento de la incidencia de tumores HPV positivos22,23, llevando a la observación paradójica de que la supervivencia se incrementó a pesar del aumento de pacientes con diagnóstico de tumores más avanzados por TNM22,24. Otro ejemplo de esto es el beneficio en supervivencia observado en los pacientes con estadio N2a vs. N021, probablemente en relación a las metástasis ganglionares, quísticas y en los tumores HPV positivos. Claramente, el HPV alteró la relación entre el estadio anatómico del TNM y el pronóstico, lo que conlleva un problema para la toma de decisiones terapéuticas.
Actualmente hay consenso uniforme sobre la necesidad de revisión del sistema de estadificación del TNM en la población con carcinoma epidermoide de orofaringe, HPV positivo.
A propósito de esto, se observó que el antecedente de tabaquismo es un factor de mal pronóstico en esta población22,25.
En nuestra serie se pudo observar una tendencia a la mejoría en las tasas de supervivencia en el subgrupo HPV positivo (P16 o PCR), si bien no alcanzó significancia estadística. Probablemente esto se deba, en parte, al tamaño de nuestra muestra, al limitado número de eventos y a la alta incidencia de tabaquismo de nuestra población.
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