Servicio de Oncología, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez, Buenos Aires, Argentina
Resumen
El cáncer de ovario ocupa el quinto lugar en frecuencia y es la cuarta causa de muerte por cáncer en las mujeres. Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen diferentes tipos basados en sus características histopatológicas. El más frecuente es el epitelial (90%) que se subdivide en: seroso, mucinoso, seromucinosos, endometroide, de células claras, carcinosarcoma, mixtos y de células transicionales. Dentro de estos últimos tenemos que distinguir a los tumores de Brenner (benigno, borderline, malignos) de los carcinomas de células transicionales, menos frecuentes y con distinto valor pronóstico, lo que motiva su estudio e investigación dada la escasa evidencia científica disponible. Presentamos el caso clínico de una mujer de 50 años de edad con diagnóstico de carcinoma de células transicionales de ovario con mutación en el gen BRCA1 con la finalidad de caracterizar los rasgos clínicos, patológicos y moleculares de esta neoplasia poco habitual que abra paso a nuevos caminos de investigación en su terapéutica y formas de prevención.
Palabras clave: cáncer de ovario, células transicionales, tumor no-Brenner, mutación BRCA
Abstract
Ovarian cancer is one of the most aggressive neoplasms affecting the female population with high mortality rates, it ranks fifth in order of frequency and is the fourth leading cause of cancer death in women. According to the World Health Organization (WHO) classification, there are different types based on their histopathological characteristics, among them, the most frequent is the epithelial subtype (90%) which in turn is subdivided into: serous, mucinous, seromucnosos, endomethroid, clear cell, carcinosarcoma, mixed and transitional cells. Within the latter we have to distinguish Brenner tumors (benign, borderline, malignant) from transitional cell carcinomas, since those just mentioned are of lower prevalence and incidence and different prognostic value, which motivates their study and research, given the little scientific evidence available. We present the clinical case of a 50 years old women with a diagnosis of transitional cell carcinoma of the ovary and who also presents a mutation in the BRCA1 gene, in order to characterize the clinical, pathological and molecular features of this rare neoplasm that opens the way to new research paths in its therapy and prevention.
Key words: ovarian cancer, transicional cells, non-Brenner tumor, BRCA mutation
Introducción
El cáncer de ovario es la cuarta causa de muerte por cáncer entre mujeres en Argentina, representando 4.1 muertes cada 100 000 habitantes sólo en el año 2020, con una incidencia para el mismo año de 2199 casos (7.3 nuevos casos cada 100 000 habitantes). Los tumores de células transicionales representan solamente el 1-2% del total1,2. Son de difícil reconocimiento, dado que hay que diferenciarlos de los tumores de Brenner a partir de sus características histológicas, inmunohistoquímicas y alteraciones genéticas asociadas. Suelen presentarse de forma indolente, como formaciones quísticas o sólido-quísticas limitadas al ovario, que sólo en algunas ocasiones generan síntomas que conlleva a su estudio por imágenes (ecografía ginecológica, tomografía, resonancia de abdomen y pelvis). Se asocian a mutaciones de p16, p53, KRAS, BRAF, BRCA. Para el diagnóstico es fundamental la determinación inmunohistoquímica a partir del estudio de la pieza histológica luego del tratamiento quirúrgico. Sujeto a la estadificación patológica, el tratamiento se completa con quimioterapia.
Caso clínico
Mujer de 50 años de edad con antecedentes personales de hipertensión arterial y tabaquismo activo (15 paquetes/año). Refirió antecedentes familiares oncológicos: la madre con antecedentes de cáncer de mama diagnosticado a los 32 años, cáncer de endometrio a los 50 años y dos tías maternas con cáncer de mama a los 35 y 42 años respectivamente.
Consultó en mayo 2020 por dolor abdominal localizado en hipogastrio y alteración de los ciclos menstruales. Una ecografía ginecológica evidenció una formación multilocular mixta, predominantemente líquida, con tabiques gruesos e irregulares en ovario derecho, doppler positivo, compatible con blastoma. La tomografía (TC) de abdomen y pelvis mostró una imagen para anexial derecha líquida con tabiques internos de 106 × 100 × 86 mm (DL X DAP X DT) (Figuras 1 A y B). La resonancia nuclear magnética de pelvis evidenció una lesión expansiva quística, multitabicada, en proyección de la línea media pelviana que podría corresponder a un tumor primario de ovario derecho con efecto de masa sobre órganos pelvianos, en el ovario izquierdo se visualizaba una lesión expansiva quística de
similares características, de 31.5 × 13 × 16 mm. En el análisis de sangre el CA 125 fue de 349.8 Ul/ml (VN hasta 34Ul/ml). El 8 de septiembre de 2020 se realizó tratamiento quirúrgico anexohisterectomía con linfadenectomía bilateral, epiplón, espacios parieto-cólicos. El estudio anatomopatológico informó carcinoma de células transicionales en ambos ovarios, líquido peritoneal negativo para células neoplásicas (Figuras 2 A y B). El resultado de la inmunohistoquimica (IHQ) fue RE +, WT1 +, CK7 +, CA 125 +, p53 no evaluable, trombomodulina -, uroplaquina III -, CK20 -, estadio IC1 (surgical spill) (Figuras 3 A y B). Los estudios de extensión no evidenciaron enfermedad a distancia y el CA125 postquirurúrgico fue de 22.1 UI/ml. Inició tratamiento de quimioterapia adyuvante, esquema carboplatino/paclitaxel el 24 de noviembre 2020 por 6 ciclos, concluyendo tratamiento el 30 de marzo de 2021.
La paciente fue derivada para realizar consulta de asesoramiento genético de riesgo oncológico, se solicitó secuenciación completa y grandes rearreglos (MLPA) de los genes BRCA1, BRCA2, obteniéndose como resultado el hallazgo de una variante patogénica en el gen BRCA1.
Discusión
El cáncer de células transicionales (CCT) de ovario es un subtipo sumamente infrecuente dentro de los tumores epiteliales, cuya verdadera incidencia permanece aún desconocida. En un metaanálisis del Intergrupo de Cáncer Ginecológico (Gynecologic Cancer InterGroup, GCIG) de 8704 pacientes estudiadas con diagnóstico de cáncer de ovario, sólo el 0.4% pertenecían al subtipo de CCT (36 casos). Se evidencian en mujeres mayores de 50 años (rango etario promedio entre 48-57 años)3,4. Pueden ser uni o bilaterales (15-41%) y alcanzar tamaños de hasta 30 cm (0.7 cm a 30 cm) según lo comunicado en la literatura3,5. Las células epiteliales remedan histológicamente a las células transicionales y de ahí su asociación con el CCT de la vía urinaria y la necesidad de distinguirlos de estos y de los tumores de Brenner6 (por convención los CCT no contienen componente de Brenner benigno ni borderline), dado sus diferentes perfiles pronósticos y capacidades metastásicas y de recidiva2.
Basados en la clasificación según la carcinogénesis que toma en consideración, no sólo el origen ovárico, sino los rasgos patológicos y alteraciones genéticas, estos tumores pertenecen al subgrupo de alto grado, también conocidos como de tipo II
(70%), que a diferencia de los tipo I o de bajo grado (30%), presentan mayor agresividad, y se asocian a mutaciones de p53 y BRCA hasta en un 97 y 20% de los casos respectivamente, además de otras menos frecuentes como NF1, RB1, CDK12, según lo informado en el Atlas del Genoma del Cáncer. Si bien hay datos confirmatorios de que estos tumores son inestables (mutación en los genes mismatch o vía de recombinación homóloga) y que las vías Notch y FOXM1 podrían estar implicadas en la fisiopatología de este subtipo tumoral, la evidencia es más clara en los subtipos serosos al disponer de más casos para su estudio, pero es un puntapié inicial para futuros target terapéuticos7.
Distintos marcadores son clave para poner el sello distintivo entre estos tumores, p16, EGFR, ciclina D1. Los CCT de ovario se caracterizan por la sobreexpresión para p16 y activación de la vía de p53 (en la mayoría de los casos se encuentra mutado) y no son inmunorreactivos para EGFR y ciclina D1, a diferencia de los tumores de Brenner cuya expresión para EGFR, p16 y ciclina D1 se ajusta al grado de malignidad, es decir, presentan expresión débil, intermedia o fuerte de estas proteínas, según sea tumor de Brenner benigno, borderline o maligno, respectivamente; sin embargo, en ningún caso presentan mutación en p53, aunque sí se ven con mayor frecuencia mutaciones de K-Ras o B-Raf.
Para diferenciar los distintos orígenes de los CCT contamos con otros inmunomarcadores como: CK20, trombomodulina y uroplaquina III, negativos en CCT ovárico y positivos en CCT del tracto urinario, además de otros más sensibles, pero menos específicos: CA-125, receptor de estrógenos (RE), CK7 y proteína del tumor de Wilms (WT1), todos positivos en CCT6. Estos hechos evidencian que estos tumores cuentan con vías de señalización exclusivas para su crecimiento y supervivencia1.
La presentación clínica se basa en síntomas característicos de masa ocupante a nivel pélvico- abdominal; como dolor, distensión o aumento de perímetro abdominal a los que en ocasiones se pueden asociar sangrados ginecológicos o síntomas urinarios bajos. En algunos casos la presencia de ascitis es evidente en los estudios de imágenes y con menor frecuencia pueden ser hallazgos en pacientes asintomáticas5.
Los factores de riesgo más importantes son los antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario, y aproximadamente el 25% de estos últimos están asociados a una condición genética hereditaria. Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 representan casi el 40% de los canceres de ovario en mujeres con antecedentes familiares de la enfermedad8.
Las mutaciones germinales de estos genes se han identificado en 13-15% de mujeres diagnosticadas con esta enfermedad8.
La detección de variantes patogénicas en los genes BRCA son de utilidad para complementar no sólo el plan terapéutico (nuevas drogas target contra la mutación BRCA como los inhibidores PARP), sino como prevención de casos familiares y segundas neoplasias en el caso índice.
Estas determinaciones tienen implicancia pronóstica en términos de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP), con mejores resultados en aquellas pacientes portadoras de variantes patogenicas9. La mutación de BRCA1 confiere entre un 15% a 45% de riesgo de desarrollar cáncer de ovario y >85% de riesgo de desarrollar cáncer de mama. La mutación BRCA2 también, pero en menor medida. En estas pacientes se espera el desarrollo de la enfermedad a una edad más temprana, casi 10 años antes que las mujeres con cáncer de ovario no hereditario1.
El conocimiento de las alteraciones moleculares subyacentes en esta neoplasia permite mejorar las estrategias diagnósticas, predictivas, pronósticas y terapéuticas personalizadas, y también tienen implicaciones clínicas en los miembros de la familia. Se recomiendan las pruebas genéticas para todas las mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario.
La estadificación del CCT se basa en la clasificación FIGO para tumores ginecológicos. Para la misma se requiere de la pieza quirúrgica, pero previo al procedimiento, todas las pacientes deben contar con TC de tórax, abdomen y pelvis o TC de tórax más RMN de abdomen y pelvis, además de laboratorio completo con determinación de CA 125, el cual puede ser útil en casos de progresión o recurrencia de enfermedad6. Las mujeres con diagnóstico de cáncer de ovario, a excepción del subtipo mucinoso o borderline, deben realizar test genético para determinar la presencia o no de variantes patogénicas en los genes BRCA, en cualquier momento de la evolución de su enfermedad10. La evidencia científica disponible no es consistente respecto al pronóstico de este subtipo epitelial, pero los pocos datos disponibles sugieren que el CCT no necesariamente tiene peores tasas de supervivencia que el subtipo seroso (de mayor frecuencia), de hecho, algunos reportes indican tasas de SLP de casi 32 meses, con SG global de entre 31 a 35% a 5 años4, porcentajes observados cuando se realizan cirugías óptimas sin evidencia de tumor residual (R0) particularmente en este subtipo (50% de los casos). Los datos anteriormente citados están limitados a la baja frecuencia de aparición de estos tumores. Es unánime la afirmación de que se necesitan más estudios aleatorizados que aporten información respecto a esta variante poco frecuente. La mayoría de las mujeres (75%) presentan estadios avanzados (III/IV) al momento del diagnóstico, donde el tratamiento estándar continúa siendo la cirugía citorreductora seguida de quimioterapia basada en platino más taxanos (+/- terapia antiangiogénica), recordando que la quimiosensibilidad de estos tumores le adjudican un mejor pronóstico que mismo estadio en carcinomas serosos o indiferenciados de ovario11. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años es del 56%, en comparación con sólo el 7% de las pacientes con diagnóstico histológico distinto a CCT6. De todos modos, un 25% de la población va a presentar recurrencia de enfermedad dentro de los seis meses de realizado el tratamiento (platino resistente)7. Aquellas portadoras de variantes patogénicas en los genes BRCA y que sean platino sensibles, serán candidatas a realizar terapia de mantenimiento con inhibidores PARP12. En los estadios localizados este esquema se mantiene y contempla también al subtipo de células transicionales, donde la citorreducción primaria óptima llevada a cabo por un gineco oncólogo (siempre que se pueda), seguida de quimioterapia adyuvante a base de platino es la mejor opción por su impacto positivo en SG sujeto a la evidencia disponible al momento6. Todas las recomendaciones de tratamiento se basan y se extrapolan de pacientes con cáncer epitelial de ovario.
En conclusión, cada neoplasia cuenta con particularidades que le son únicas y le confieren un perfil específico, el CCT no es la excepción, dado que presenta diferencias no solo morfológicas sino inmunohistoquímicas, moleculares y genéticas que lo distinguen de los otros tumores de células transicionales. El tratamiento del cáncer de ovario a evolucionado desde un enfoque quirúrgico, quimioterápico y de la terapia dirigida. En la medida que descubramos biomarcadores predictivos nos ayudará a seleccionar mejor a las pacientes que tengan mayor probabilidad de beneficiarse de distintos enfoques terapéuticos. Un manejo coordinado y estructurado permitirá importantes avances clínicos y académicos en el cáncer de ovario y cambiará significativamente el paradigma de la atención13.
Conflictos de intereses: Ninguno para declarar
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