Investigación Clínica, Centro Oncológico Riojano Integral (CORI), La Rioja, Argentina
Resumen
El cáncer de mama metastásico (CMM) no tratado, positivo para el receptor-2 de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) es una enfermedad agresiva, asociada con mal pronóstico y supervivencia global (SG) corta. El tratamiento dirigido a HER2, cuando se combina con quimioterapia, prolonga tanto el tiempo hasta la progresión de la enfermedad como la supervivencia global, y se ha convertido en el tratamiento de referencia para los casos de cáncer de mama HER2-positivos en contextos temprano y avanzado. Pese a la notable repercusión terapéutica que ha tenido el tratamiento dirigido a HER2, la supervivencia hasta los datos finales de SG del estudio CLEOPATRA, no superaba los 38 meses de mediana. Este artículo realiza una revisión de los datos publicados en New England Journal of Medicine (NEJM) en febrero del 2015, haciendo especial atención en la supervivencia global y seguridad de los pacientes tratados con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel con un seguimiento de 50 meses.
Palabras clave: HER2, cáncer de mama metastásico, pertuzumab, tratamiento dirigido
Abstract
Untreated human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) positive metastatic breast cancer (MBC), is an aggressive disease associated with bad prognosis and short overall survival (OS). HER2-targeted therapy combined with chemotherapy increases time-to-disease progression as well as OS and has become the standard of care for early and advanced HER2-positive breast cancer. Despite the considerable therapeutic impact of HER2-targeted therapy, median survival prior to obtaining final OS outcomes of the CLEOPATRA trial was less than 38 months. This paper reviews the data published in the New England Journal of Medicine (NEJM) in February 2015, focusing mainly on OS and safety among patients treated with pertuzumab, trastuzumab and docetaxel with a 50 month follow-up period.
Key words: HER2, metastatic breast cancer, pertuzumab, targeted therapy
Introducción
El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres, en el mundo es la segunda causa de mortalidad después del cáncer de pulmón1. En la Argentina, según datos proporcionados por el Instituto Nacional de Oncología, es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres. Anualmente se producen 5.400 muertes por esta enfermedad y se estima que se producirán 18.000 nuevos casos por año, lo cual representa el 17.8% del total de incidencia de cáncer en la Argentina.
Alrededor del 6-10% de los pacientes presenta enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico y sobreviene recurrencia sistémica en alrededor del 25-30% de los tratados con intención curativa2.
Se observa amplificación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) 2 (HER2) en el 15-20% de los CM3. En la era previa a la disponibilidad de tratamiento dirigido a HER2, se observó que los pacientes con tumores HER2-positivos tenían enfermedad más agresiva, peor pronóstico y SG mas corta, en comparación con otros subgrupos4.
En 1998 se aprobó el uso de trastuzumab, solo o en combinación con paclitaxel, para el tratamiento de la enfermedad HER2-positiva metastásica, sobre la base de los ensayos pivotales de Slamon y col.5. Luego, los resultados del ensayo M77001 confirmaron estos hallazgos6, lo que determinó el establecimiento como estándar de tratamiento al esquema de trastuzumab más taxano en el contexto de enfermedad metastásica de primera línea7. En 2007 se aprobó el uso de lapatinib, una molécula pequeña inhibidora dual (HER-1 y HER2) de la tirosina cinasa, más capecitabina para pacientes resistentes a trastuzumab8. Los resultados del ensayo GBG26 establecieron el uso de trastuzumab más allá de la progresión durante el tratamiento basado en trastuzumab9. Pertuzumab (Perjeta, Genentech) es un anticuerpo monoclonal contra el dominio II de la porción extracelular del HER2, que impide la dimerización del receptor. Datos preclínicos demuestran que la combinación de trastuzumab y pertuzumab pueden inducir apoptosis in vitro y regresión del tumor in vivo10.
Los enfoques terapéuticos dirigidos a HER2 continuaron evolucionando. Los primeros datos demostraron actividad de los siguientes esquemas: tratamiento dirigido a HER2 y endócrino en pacientes que presentan enfermedad positiva tanto para HER2 como para receptores hormonales (co-positiva), bloqueo dual de HER2 en los contextos neoadyuvante y metastásico, el agregado de otros agentes biológicos al tratamiento dirigido a HER2 y conjugados anticuerpo-fármaco11.
Se revisarán los datos finales de SG y seguridad del estudio CLEOPATRA publicados en febrero del 201512.
Pertuzumab, trastuzumab y docetaxel en cáncer de mama metastásico HER2-positivo (CLEOPATRA)
En 2012 se publicaron los resultados del análisis del objetivo primario del estudio con docetaxel en primera línea de tratamiento HER2-positivo en CMM combinado con la Evaluación Clínica del Pertuzumab y Trastuzumab (CLEOPATRA). Los pacientes que recibían pertuzumab, trastuzumab y docetaxel (grupo pertuzumab) tuvieron una diferencia significativa a favor de la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité independiente, comparada con la rama control (placebo + trastuzumab + docetaxel) el hazard ratio (HR) para el grupo de pertuzumab fue de 0.6213. En 2013 Swain SM publica el segundo análisis preliminar de SG, confirmando una diferencia significativa a favor del grupo de pertuzumab (HR:0.66)14. También en estas dos oportunidades se dieron a conocer datos de seguridad incluyendo los de seguridad cardíaca. En febrero del 2015 se realizó el análisis final con un seguimiento promedio de 50 meses de SG, supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador, seguridad y duración de la respuesta evaluada por un comité independiente.
Método
CLEOPATRA es un estudio fase III aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo. Los pacientes elegibles debían tener más de 18 años de edad, diagnóstico de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado inoperable, HER2-positivo (confirmado centralmente), enfermedad medible o no medible, no más de un régimen de hormonoterapia en enfermedad avanzada, un intervalo libre mayor a 12 meses desde el tratamiento neoadyuvante y una FEVI mayor al 50% de inicio.
Después de los datos publicados en 2013 de mejoría significativa de SG en el grupo de pertuzumab, se invitó a todo paciente no progresado en la rama control a realizar el cruce de rama, para poder recibir pertuzumab. El resultado final de supervivencia que se publica corresponde con los datos de la población que recibió tratamiento experimental desde el inicio, los de grupo control se evaluaron en esta rama independientemente de si realizaron o no el cruce a la rama de pertuzumab. Sólo 48 cruzaron a la rama de pertuzumab.
Procedimiento del estudio
Las drogas fueron administradas cada 3 semanas. Pertuzumab (dosis de ataque 840 mg) o placebo día 1 del ciclo uno y 420 mg los demás ciclos. Trastuzumab dosis de ataque de 8 mg/kg día 2 del ciclo uno, seguido de 6 mg/kg el día uno los demás ciclos. Pertuzumab o placebo y trastuzumab fueron administrados hasta progresión de enfermedad o toxicidad no manejable. No fue permitido reducción de dosis. Además, ambos grupos recibieron docetaxel a dosis de 75 mg-m2 el día 2 del ciclo uno, con un mínimo de 6 ciclos (hubo una mediana de 8 ciclos con rango de 1-52).
Objetivos del estudio
El objetivo primario fue la SLP, evaluada en forma independiente (con 381 eventos). Los objetivos secundarios incluyeron: SLP evaluada por el investigador, tasa de respuesta objetiva y duración de respuesta evaluadas en forma independiente, seguridad y SG (análisis final planificado con 385 muertes, con dos análisis preliminares).
Resultados
Los pacientes fueron enrolados desde febrero del 2008 a julio del 2010, se aleatorizaron 808, de los cuales 406 fueron a la rama de pertuzumab y 402 a la rama control (sin pertuzumab), las característica de los pacientes fueron similares en los dos grupos (Tabla 1), 630 (78%) tenían enfermedad visceral.
Tabla 1. Características basales
ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ER: receptor de estrógenos; FISH: inmu- nofluorescencia por hibridación in situ; IHC: inmunohistoquímica; PgR: receptores de progesterona
Análisis final de supervivencia global
Las muertes fueron informadas en 168 de 402 (41.8%) en la rama de pertuzumab y 221 de 406 (54.4%) de la rama control (HR a favor de la rama de pertuzumab: 0.68, 95% de intervalo de confianza (CI) 0.56 a 0.84; p: < 0.001) (Fig. 1). La mediana de SG fue de 56.5 meses para la rama de pertuzumab vs. 40.8 para la rama control, hubo una diferencia de 15.7 meses. Históricamente, en los estudios de bloqueo de HER2, la mediana de SG estaba entre 25 y 38 meses. Cuando uno evalúa la curva de supervivencia en la rama de pertuzumab y recuerda que además casi el 80% son pacientes con enfermedad visceral, es notorio observar que un 57.6% estaban vivos a los 4 años.
Cuando se evaluó la SG en los distintos subgrupos, hubo un beneficio para la rama de pertuzumab casi en todos los grupos, un dato no menor es que el beneficio con pertuzumab se dio independientemente de los receptores hormonales, sean positivos o negativos. Los subgrupos en los que no se observó beneficio, fueron pacientes mayores de 75 años (n = 19), y los que presentaron enfermedad no visceral (n = 178). Sin embargo, estos resultados no permiten descartar un beneficio en estos pacientes al provenir solamente de un análisis de sub-grupos (Fig. 2).
Supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador
El análisis fue realizado en los pacientes que recibieron tratamiento, los eventos ocurrieron en 284 de 402 (70.6%) en la rama de pertuzumab y 320 de 406 (78.8%) en la rama control (HR 0.68; 95%CI; p<0.001), la mejoría a favor de pertuzumab tuvo una diferencia de medianas entre las ramas de 6.3 meses.
Duración de la respuesta
La duración de la respuesta se evaluó de manera independiente en todos los pacientes que alcanzaron respuesta parcial o completa al momento del análisis primario, la mediana de duración de la respuesta fue de 20.2 meses en la rama de pertuzumab (95%CI, 16 a 24) vs. 12.5 meses en la rama control (95%CI, 10 a 15).
Para analizar estos objetivos, principalmente el de SG, es importante tener en cuenta dos datos. En primer lugar, conocer cómo fue el tratamiento de los pacientes al ser discontinuados del estudio. En este caso, 704 recibieron tratamiento, sin diferencias significativas entre las ramas (72.9% en la rama tratada con pertuzumab y 71.5% en el grupo control) (Tabla 2). En segundo lugar, es también importante conocer la exposición al tratamiento. En el caso de CLEOPATRA, la mediana fue de 24 ciclos en la rama de pertuzumab (rango 1 a 96%) y 15 ciclos en el grupo control (rango 1 a 67%). Los pacientes que cruzaron de la rama control a la rama de pertuzumab recibieron una mediana de 22.5 ciclos.
Perfil de seguridad (incluyendo seguridad cardíaca)
La tasa de eventos adversos permaneció constante en todos los análisis interinos, la mayoría de los eventos fueron grado 1 o 2, ocurrieron con la administración de docetaxel y su incidencia declinó una vez finalizada la quimioterapia (Tabla 3).
Un aspecto de relevancia en estos pacientes es la seguridad cardíaca. Un 40% había realizado tratamientos con antraciclinas y sólo un 12% con trastuzumab. La tasa de disfunción ventricular izquierda (DVI) fue algo menor en la rama tratada con pertuzumab que en la rama control [6.6% (27 de 408) vs. 8.6% (34 de 396)]. La declinación de la FEVI (> 10% del valor basal a un valor absoluto < al 50 %) se comunicó en el 6.1% (n = 28) de los tratados con pertuzumab y en 7.4% (n = 21) de los de la rama control, recuperando sus valores en 87.5% y 78.6% de los casos respectivamente.
Discusión
¿Cuál es la mejor opción en primera línea de tratamiento HER2?
Slamon y col., comunicaron el estudio pivotal fase III con 496 mujeres en CMM HER2 positivo. Las pacientes fueron aleatorizadas a quimioterapia estándar (doxorrubicina o epidoxorrubicina más ciclofosfamida) vs. quimioterapia más trastuzumab. La adición de trastuzumab a la quimioterapia se asoció con aumento de la SLP (7.4 meses vs. 4.6 meses, p: < 0.001), alta tasa de respuesta objetiva (50% vs. 32%, p < 0.001), mayor duración de respuesta (9.1 meses vs. 6.1 meses, p < 0.001) y mayor SG (25.1 meses vs. 20.3 meses, p = 0.01)15. Se probaron múltiples combinaciones de bloqueo HER2 con trastuzumab y regímenes de quimioterapia sin diferencias significativas en respuesta, tiempo a la progresión y supervivencia.
Se evaluó también el uso de trastuzumab en combinación con quimioterapia vs. trastuzumab monoterapia. Este estudio demostró que la rama que combinaba docetaxel más trastuzumab fue superior en tasa de respuesta, tiempo a la progresión y SG.
Dos estudios fase III exploraron el uso de lapatinib en primera línea de CMM. El estudio de Guan y col.16, aleatorizó 444 pacientes con paclitaxel más lapatinib vs. paclitaxel más placebo, hubo mejoría significativa en la SG para la rama de lapatinib (27 meses vs. 20.5 meses, HR:0.74). Un segundo estudio canadiense MA.31, comparó directamente lapatinib vs. trastuzumab con taxanos en primera línea. Si bien el trabajo no fue publicado, se presentó en forma de abstract en el Congreso de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) en 2012, con datos del análisis interino. Con un seguimiento de 13 meses, el tiempo a la progresión fue inferior para lapatinib (8.8 meses vs. 11.4 meses). Los datos inmaduros de supervivencia no mostraron diferencias, además lapatinib fue asociado a mayor toxicidad significativa (diarrea).
Finalmente, luego de muchos estudios en los que la mediana de supervivencia no superaba, en el mejor de los casos, los 38 meses, surge el estudio CLEOPATRA con un bloqueo dual de receptor HER2 en diferentes epítopes de la región extracelular, asociado a quimioterapia (docetaxel), que muestra una mediana de supervivencia para la rama de estudio de 56.5 meses.
A pesar de la mejoría de supervivencia en este estudio, es importante tener claro que la mayoría de las pacientes fallecieron a causa del CMM y es por ello que se están realizando estudios en fases tempranas (APHINITY trial, NCT01348877). Además, se esperan los resultados de los estudios que comparan la asociación de TDM1 más pertuzumab (MARIANNE) y trastuzumab más pertuzumab en segunda línea (PHEREXA).
Lamentablemente, hasta hoy, no hemos sido capaces de encontrar un biomarcador predictivo por encima de la sobreexpresión del HER2. Fue publicado un estudio en tacos de parafina de las pacientes en el estudio CLEOPATRA17. Sólo se informó que los bajos niveles de proteína HER2 y ARN mensajero, los bajos niveles de ADN mensajero HER3 y la mutación del PIK3CA fueron asociadas a peor pronóstico.
Teniendo en cuenta que cerca del 50% de los pacientes HER2-positivos también son receptores hormonales (RH) positivos, los “triple positivos” merecen un comentario aparte.
Al menos tres ensayos de fase III han investigado el agregado de agentes dirigidos a HER2 al tratamiento endócrino estándar. El ensayo de mayor envergadura TAnDEM (n=208)18 y un ensayo más pequeño eLEcTRA (n=57)19, que se detuvo por bajo reclutamiento, evaluaron el agregado de trastuzumab a inhibidores no esteroides de la aromatasa (NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitors) como tratamiento de primera línea en pacientes con CMM copositivo para HER2/RH. En el momento del análisis final, los pacientes de la rama trastuzumab del ensayo TAnDEM mostraron una mejoría significativa de la mediana de SLP (4.8 meses frente a 2.4 meses; razón de riesgos instantáneos [HR] = 0.63; IC 95% = 0.47-0.84; p = 0.0016), y aquellos del ensayo eLEcTRA presentaron una tendencia a un mejor tiempo hasta la progresión (14.1 meses frente a 3.3 meses; HR = 0.67; IC del 95% = 0.35-1.29; p = 0.23). No se comunicaron diferencias significativas en la SG cuando se agregó trastuzumab al tratamiento con NSAI en ninguno de los estudios (TAnDEM: 28.5 meses frente a 23.9 meses, p = 0.325; eLEcTRA: datos no comunicados).
El ensayo EGF3000820, un estudio de fase III multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, evaluó el agregado de lapatinib al tratamiento con NSAI en el CMM copositivo para HER2/receptores hormonales de primera línea. Se aleatorizó a los pacientes (n = 219) a letrozol (2.5 mg) con lapatinib (1.500 mg) o sin éste, que se continuó hasta la progresión de la enfermedad. El criterio de valoración primario fue la SLP evaluada por el investigador. Tras una mediana de seguimiento de 1.8 años, los de la rama lapatinib-letrozol presentaron una prolongación significativa de la mediana de SLP (8.2 meses frente a 3.0 meses; HR = 0.71; IC del 95% = 0.53-0.96; p = 0.019), pero ninguna mejoría de la mediana de SG (33.3 meses frente a 32.3 meses; HR = 0.74; IC del 95% = 0.5-1.1; p = 0.113) en comparación con la rama placebo-letrozol. La combinación lapatinib-letrozol provocó, globalmente, más EAs serios (8% frente a 4%) y aumentos de diarrea y erupción de todos los grados en comparación con placebo-letrozol (p <0.05).
Para el 2016 se esperan los resultados de fase II PERTAIN que no sólo evalúa el agregado de NSAI al bloqueo dual de pertuzumab y trastuzumab, sino que lo compara con quimioterapia.
Hasta la fecha y considerando el beneficio global en supervivencia en CLEOPATRA, se debería utilizar el esquema pertuzumab junto con trastuzumab y docetaxel en los pacientes “triples positivos”, aunque en ciertas circunstancias especiales, como pacientes con enfermedad no-visceral y baja carga tumoral, o pacientes añosas, estaría avalado el uso de NSAI y bloqueo simple del HER.
En conclusión, en una era de la oncología en donde por diferentes motivos, cuesta encontrar drogas aprobadas con mejoría clínicamente significativa en SG, el tratamiento con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel en la primera línea de pacientes con CMM HER2-positivo, incrementa la mediana de SG a 56.5 meses, con una diferencia sobre la rama control de 15.7 meses, sin aumento de la toxicidad cardíaca, estableciendo este esquema como el nuevo estándar de tratamiento para esta población.
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
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