Sección de Oncología Clínica, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina
Resumen
Se presenta a continuación el caso clínico de una mujer de 69 años con diagnóstico de adenocarcinoma de la unión gastroesofágica localmente avanzado, que realizó tratamiento con esquema CROSS y posterior esofagectomía. Presentó recaída en un sitio poco frecuente, a nivel de la base de la lengua. Se realizó la caracterización molecular de la lesión que demostró pérdida de expresión de proteínas de reparación del ADN por mismatch.
Palabras clave: adenocarcinoma de la unión esofagogástrica, inestabilidad microsatelital, inmunoterapia
Abstract
The following is a clinical case of a 69-year-old woman with a diagnosis of locally advanced gastroesophageal junction adenocarcinoma, who underwent treatment with the CROSS scheme and subsequent esophagectomy. He presented relapse in a rare site, at the level of the base of the tongue. Molecular characterization of the lesion was performed, which demonstrated loss of expression of DNA repair proteins by mismatch.
Key words: esophagogastric junction adenocarcinoma, microsatellite instability, immunotherapy
Introducción
El adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (UGE) es un tipo de neoplasia localizada desde el tercio inferior del esófago hasta la parte superior de los pliegues gástricos. Su incidencia se encuentra en aumento.
Estos tumores cuando son metastásico tienen mal pronóstico, con alta tasa de mortalidad y morbilidad secundaria a los tratamientos históricamente utilizados. Con el transcurso de los años, la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas derivadas del estudio molecular de los tumores, ha encontrado nuevas opciones. La terapia inmunomediada para el tratamiento de este tipo de enfermedad, ofrece nuevas perspectivas.
Desde hace muchos años, se conoce al síndrome de Lynch que se caracteriza por el desarrollo de tumores de colon y extra-colónicos, a edades tempranas. El mecanismo por el que se generan estos tumores es por la pérdida de función de proteínas que participan en la reparación del ADN por el mecanismo de mismatch repair (dMMR, mal apareamiento). Esta acumulación de mutaciones se cree que aumenta la proporción de neo-antígenos reconocidos por el sistema inmune, haciendo a estos tumores más susceptibles a la inmunoterapia.
Caso clínico
Mujer de 69 años, con antecedentes de ex tabaquismo leve (menos de 10 paquetes-año), nefrectomía radical izquierda realizada en el año 2013 por un carcinoma renal, histología de células claras estadio pT1b e hiperparatiroidismo primario.
Sin antecedentes familiares de relevancia.
Comenzó su enfermedad actual en marzo del año 2019 con síntomas digestivos inespecíficos, agregando posteriormente disfagia para sólidos y pérdida de peso de aproximadamente 5 kg. Por este motivo en mayo del mismo año se realizó una video endoscopia digestiva alta (VEDA), evidenciándose una lesión que comprometía 2/3 de la circunferencia a nivel de la UGE, desde los 33 hasta los 38 cm de la arcada dentaria superior. La biopsia de dicha lesión informó un adenocarcinoma moderadamente diferenciado. Se interpretó como un adenocarcinoma de la UGE, Siewert tipo I. Marcadores tumorales normales.
Para su estadificación se solicitó NeumoTAC y un PET que mostraron una lesión localmente avanzada con marcado engrosamiento parietal y adenopatías regionales (estadio clínico III).
Se discutió el caso en un ateneo multidisciplinario y se decidió iniciar tratamiento neoadyuvante con esquema CROSS (carboplatino y paclitaxel semanal concomitante con radioterapia). Posteriormente al tratamiento, se realizó VEDA con toma de biopsia que demostró persistencia de enfermedad.
Se procedió con la esofagectomía por toracotomía video asistida en septiembre del 2019, anatomía patológica con adenocarcinoma poco diferenciado, 13 ganglios regionales sin infiltración (T2 N0). Se indicó control.
En junio del año 2020 comenzó con dolor y lesión palpable en la lengua asociado a dificultad para deglutir y hablar por lo que se realizó estudios. En la fibrolaringoscopia se evidenció lesión en la lengua oral con extensión a la base de la lengua.
El PET no evidenció enfermedad en otro sitio. Regular estado general, peso 40 kg.
Se solicitó una biopsia, con informe de anatomía patológica de carcinoma poco diferenciado, con inmunohistoquímica que mostró positividad de CK7 y el resto fueron negativas (P40, P16 y Her2 Neu), confirmando recaída de su adenocarcinoma de la UGE en base de lengua.
Se discutió con la paciente las opciones terapéuticas, se decidió iniciar tratamiento quimioterápico con esquema FOLFOX y radioterapia, siendo rechazada esta última por la paciente. Luego de 4 ciclos de dicho esquema quimioterápico, se reevaluó el tratamiento con una tomografía de tórax, abdomen y pelvis, sin enfermedad a distancia y una RMN de macizo craneofacial y cuello con enfermedad estable. Leve mejoría del estado general, peso 40 kg (Figura 1).
Se obtuvieron estudios de ampliación de su caracterización molecular, evidenciándose déficit de expresión de las proteínas MLH1 y PMS2, BRAF no mutado y CPS (combined positive score) 100.
Inició tratamiento con pembrolizumab 200 mg cada 21 días, actualmente realizó 8 aplicaciones, continuando con el mismo esquema.
Se observó una mejoría significativa de su estado general, deglución y habla normal. Peso 43 kg.
Muy buena respuesta por imágenes (Figura 2).
Discusión
En resumen, presentamos el caso de una mujer de 69 años con diagnóstico de adenocarcinoma de la UGE localmente avanzado que realizó tratamiento con esquema CROSS y posteriormente operada. Tuvo una recaída única en la lengua oral, extendida a base de lengua. Su tumor no tenía sobreexpresión de Her2 y presentaba déficit de expresión proteica de MLH1 y PMS2.
Históricamente, los pacientes con tumores de la UGE metastásicos, se tratan con quimioterapia combinada, usualmente basada en platinos y fluoropirimidinas. Por su relación tolerancia y eficacia, habitualmente se utilizan los esquemas Folfox o Xelox.
En la actualidad, en los adenocarcinomas de esta localización se sugiere adaptar el tratamiento al perfil molecular del tumor.
En aquellos con sobreexpresión del Her2 se recomienda agregar trastuzumab, basado en el beneficio en supervivencia global (SG) en un estudio fase III (SG mediana de 13.8 meses vs. 11.1 meses, HR 0.74; p = 0.0046)1.
En los pacientes con tumores con expresión elevada de PD-L1 (CPS ≥5), se recomienda el agregado de nivolumab al esquema de fluoropirimidinas/ platinos, ya que ha demostrado beneficio en SG al compararlo con quimioterapia (CheckMate 649: 13.1 meses vs. 11.1 meses, HR 0.71; p<0·0001)2.
Otra opción en aquellos con adenocarcinoma de esófago o de la UGE con CPS ≥10, es el agregado de pembrolizumab al mismo esquema de quimioterapia, debido al beneficio en SG demostrado en el estudio fase III KEYNOTE-590 (HR, 0.57; p <0.0001)3. En un subgrupo de pacientes con enfermedad de bajo volumen y CPS ≥ 10 se podría utilizar pembrolizumab monodroga. En los pacientes con carcinoma epidermoide de esófago, se sugiere el agregado de inmunoterapia independientemente del PD-L1.
Ambos inhibidores de PD-1 están aprobados a la progresión a tratamiento de quimioterapia, en población seleccionada por PD-L14-6.
Respecto a la indicación por la presencia de inestabilidad microsatelital en el estudio EAY131, sub- protocolo Z1D, nivolumab fue efectivo en tumores no colónicos, con déficit de expresión de las proteínas de reparación por mismatch (definido como pérdida de la expresión nuclear de MLH1 o MSH2). Los pacientes presentaban enfermedad recaída o refractaria y se administró nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas y 480 mg cada 4 semanas luego de 4 ciclos. El objetivo primario del estudio fue alcanzar una tasa de respuesta >16%. En el trabajo se describió una tasa de respuesta del 36%. Una supervivencia libre de progresión a 12 meses del 46.2% de los casos y una SG de 17.3 meses7.
En un estudio fase II, con diseño similar. KEYNOTE 158, se evaluó la eficacia de pembrolizumab 200 mg cada 21 días por 2 años en pacientes con tumores inestables, no colorrectales, evidenciándose una tasa de respuesta en el 34.3% de los casos, con respuestas duraderas en el tiempo8.
Estos resultados nos demuestran los beneficios de la inmunoterapia en esta enfermedad.
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
Bibliografía
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