Servicio de Clínica Médica, Sección Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina

 

Resumen

Los carcinoides de células caliciformes (CCG) son tumores raros cuya incidencia estimada es de entre 0.01 a 0.05 por 100.000 por año. La mayoría de los casos se diagnostican en contexto de hallazgo en anatomía patológica de apendicectomías. Existe, en este entorno, una controversia respecto a la estrategia terapéutica. Con mayor frecuencia son tumores en estadio temprano.

La supervivencia a 5 años informada de CCG está entre el 60% y el 84%, y el 16% de todos los casos tienen recurrencia de la enfermedad.

Se presenta a continuación una serie de 5 casos de pacientes con diagnóstico de CCG de apéndice tratados en el Hospital Italiano de Buenos Aires entre el año 2019 y 2020.

Los datos clínicos e histopatológicos se extrajeron de la historia clínica electrónica a través del informe de anatomía patológica. La mediana de edad fue de 65 años, y el 80% (4) fueron de sexo femenino. En todos los casos se realizó ampliación a hemicolectomía derecha con vaciamiento ganglionar, con una mediana de ganglios analizados de 11. Su estadificación se hizo por PET FDG. Todos se presentaron como tumores T3, se efectuó seguimiento tomográfico cada 3 meses durante el primer año del diagnóstico y ninguno de los pacientes tuvo recaída local ni a distancia durante el mismo. La mediana de seguimiento fue de 16 meses.

Los CCG son tumores muy infrecuentes, se sugiere el manejo quirúrgico con hemicolectomía con vaciamiento ganglionar.

Palabras clave: apendicitis, tumor neuroendocrino, carcinoides de células caliciformes, hemicolectomía

 

Abstract

Goblet cell carcinoids (GCC) are rare tumors with an estimated incidence of 0.01 to 0.05 per 100.000 per year. Most cases are diagnosed in the context of a pathological finding of appendectomies. There is, in this setting, a controversy regarding the therapeutic strategy. Most often they are early stage tumors.

The reported 5-year survival of GCC is between 60% and 84%, and 16% of all cases have disease recurrence.We present five cases of patients with a diagnosis of GCC of the appendix treated at the Hospital Italiano of Buenos Aires between 2019 and 2020.

The clinical and histopathological data were extracted from the electronic medical record through the pathological anatomy report. The median age was 65 years, and 80% (4) were female. In all cases, extension to right hemicolectomy with lymph node dissection was performed, with a median of 11 lymph nodes analyzed. Staging was done by PET FDG. All presented as T3 tumors, tomographic follow-up was performed every 3 months during the first year after diagnosis, and none of the patients had local or distant relapse during it. The median follow-up was 16 months.

GCC are very rare tumors; surgical management with hemicolectomy with lymph node dissection is suggested.

Key words: appendicitis, neuroendocrine tumor, goblet cell carcinoids, hemicolectomy

 

Introducción

Los cánceres primarios de apéndice son bastante raros con una incidencia ajustada por edad de 0.12 casos por 1.000.000 de personas al año1,2. Representan entre el 0.9 al 1.4% de las apendicectomías3.

Por su parte, se clasifican en adenocarcinoma, carcinoide (tumores neuroendocrinos: NET), tumores mucinosos, tumores de células en anillo de sello y carcinoides de células caliciformes (CCG).

Estos últimos fueron descritos por primera vez por Subbuswamy y col. en 1974 y tienen características tanto de adenocarcinomas como de tumores neuroendocrinos. Su incidencia es de entre 0.01 a 0.05 por 100.000 por año2. La edad promedio de presentación es de 52 a 58 años y es más común en caucásicos sin una diferencia en la incidencia entre hombres y mujeres4,5. El único factor de riesgo descrito es la esquistosomiasis6,7.

En 2008 Tang y col. propusieron una clasificación histo-morfológica para el manejo de esta neoplasia en tres categorías A, B y C, teniendo en cuenta el grado de diferenciación tumoral. La misma proporciona información acerca del pronóstico y el comportamiento natural de estas neoplasias8-10.

La mayoría de los casos se diagnostican en contexto de una apendicitis sintomática, seguido de una masa palpable en abdomen inferior y/u obstrucción intestinal5. Al momento del diagnóstico, entre el 15 al 30% presentan metástasis a distancia en el peritoneo, ganglios linfáticos, ovarios (tumor de Krukenberg) y con menor frecuencia en el hígado u otros órganos. Sin embargo, con mayor frecuencia son tumores en estadio temprano (estadio I o II) (80%)9.

La gammagrafía con octeotride es el estudio con mayor sensibilidad para el diagnóstico y estadificación. Por otro lado, la cromogranina A es el marcador sanguíneo más importante disponible, con niveles que se elevan en el 80-100% de los pacientes con tumores neuroendocrinos, incluido el CCG.

Algunos estudios recomiendan que debido a que los CCG se encuentran entre los carcinoides malignos de alto grado con comportamiento impredecible, además de la apendicectomía simple, también se debe realizar una hemicolectomía derecha. Sólo sería permisible la apendicectomía como único acto quirúrgico en los casos de CCG tipo A con resecciones completas o tumores en estadios I-II cuyo riesgo quirúrgico es elevado dada las comorbilidades del paciente4. En general, cuando hay metástasis tumorales en el ovario, el pronóstico es malo, con una supervivencia media de 7 a 9 meses11.

Se desconoce la función de la quimioterapia adyuvante, sin embargo, se sugiere realizarla en pacientes con ganglios positivos (estadio III). Si bien, no hay un protocolo estandarizado, el esquema recomendado es oxaliplatino y 5-fluorouracilo.

El seguimiento debe ser clínico junto con la gammagrafía con octeotride, dado que es el estudio más sensible para este tipo de neoplasia.

Por último, la supervivencia a 5 años informada de CCG está entre el 60% y el 84% y el 16% de todos los casos tienen recurrencia de la enfermedad9.

 

Casos clínicos

Se estudiaron un total de 5 casos de pacientes con diagnóstico de CCG de apéndice tratados en el hospital Italiano de Buenos Aires entre el año 2019 y 2020. Fueron analizados mediante anatomía patológica. Se informaron las medidas de tendencia central usando medianas y proporciones.

Los datos clínicos y los informes histopatológicos se extrajeron de la historia clínica electrónica.

La mediana de edad fue de 65 años, con un predominio de sexo femenino (80%), todos ellos caucásicos. Se trataba de pacientes sanos, sin comorbilidades conocidas (Tabla 1). El síntoma al momento del diagnóstico fue de apendicitis.

Todos presentaron tumores T3 y se completó la estadificación mediante PET FDG. En ninguno de los casos hubo elevación del CEA (antígeno carcinoembrionario).

Teniendo en cuenta un enfoque curativo, se realizó ampliación a hemicolectomía derecha con vaciamiento ganglionar en los cinco pacientes, con una mediana de ganglios analizados de 11, en los cuales no se detectaron metástasis. Ninguno de los mismos recibió quimioterapia adyuvante.

 

 

Por consignarse como tumores malignos con alta tasa de recurrencia, aun tratándose de estadios tempranos (estadios II) de acuerdo a la clasificación TNM de las guías UICC/AJCC12, se efectuó seguimiento tomográfico cada 3 meses durante el primer año del diagnóstico. Ninguno de los pacientes tuvo recaída local ni a distancia durante el mismo, siendo la mediana de seguimiento de 16 meses.

 

Discusión

Esta serie de 5 casos con diagnóstico de CCG fueron abordados en nuestra institución por un equipo multidisciplinario de expertos constituido por oncólogos, cirujanos, anatomopatólogos e imagenólogos. Actualmente, la principal dificultad en el manejo de los CCG radica en la falta de evidencia de calidad y la información limitada sobre la historia natural de esta neoplasia maligna. Esto último conduce a que muchas de las conductas surjan de adaptaciones de guías dirigidas a otros tipos tumorales de apéndice como el adenocarcinoma o los tumores neuroendocrinos.

A la hora de analizar nuestra población, la misma contiene características similares a las presentadas en diversos estudios en cuanto de edad, género, etnia y síntomas de presentación. En nuestra investigación los pacientes no estaban en estadios avanzados de la enfermedad dado que todos se encontraban en fases tempranas al momento del diagnóstico.

Por su parte, nos planteamos la importancia de los marcadores tumorales tanto para el diagnóstico como del seguimiento. En ninguno de nuestros pacientes hubo aumento del CEA en concordancia con los hallazgos en la revisión realizada por Lamarca y col., en la cual sólo el 39% de los pacientes presentaron elevación del mismo. Dicho marcador y otros como el CA 19.9 y el CA 125 tienen un amplio uso en la práctica médica, sin embargo, su rol no se encuentra del todo esclarecido en este tipo de neoplasias, dado que no existe ningún estudio prospectivo al momento que valide su uso11,13.

Como ya ha sugerido Tang y col., la clasificación morfológica está estrechamente vinculada con la supervivencia global y el riesgo de recaída. Los tumores Tang A (o GCC típico) se caracterizan por células caliciformes bien diferenciadas dispuestas en grupos, con atipia mínima. Los tumores Tang B (adenocarcinoma ex-CCG, tipo de células en anillo de sello) incluyen células caliciformes o células en anillo de sello dispuestas en grupos irregulares con atipia citológica significativa. Los tumores Tang C (adenocarcinoma ex-GCC, carcinoma poco diferenciado) presentan células caliciformes con un componente de adenocarcinoma poco diferenciado. Teniendo en cuenta esta clasificación se ha estimado la supervivencia general a 5 años en los CCG siendo del 100, 36 y 0% para los grupos Tang A, B y C, respectivamente.

Dado que la mayoría de los diagnósticos de CCG se dan de manera fortuita durante una apendicectomía por otra causa, la ampliación a la hemicolectomía derecha continúa siendo un debate. La Sociedad Norteamericana y Europea de tumores neuroendocrinos recomiendan la hemicolectomía como primera línea de tratamiento. Sin embargo, Varisco y col. realizaron un metanálisis que incluyó 13 estudios con un total de 100 pacientes y demostraron que no existe diferencia entre realizar apendicectomía versus hemicolectomía derecha en pacientes con enfermedad localizada y tumores con grado histológico bajo14.

Por tal motivo, consideramos que aquellos tumores con grado histológico bajo, que pertenecen al grupo Tang A, menores de 2 centímetros localizados en el apéndice con márgenes negativos, es decir, pT1 o pT2, son candidatos a realizar únicamente apendicectomía. Mientras que aquellos pacientes con tumores mayores a 2 centímetros, localmente avanzados, márgenes positivos, que pertenecen a la clasificación Tang B o C y son pT3 o pT4, se recomienda la extensión a una hemicolectomía derecha, ya que representa un impacto importante en la supervivencia global y el riesgo de recaída5,8,15. En el caso de nuestros pacientes por presentar tumores T3 se llevó a cabo la hemicolectomía y, al momento, ninguno de ellos ha mostrado recurrencia de la enfermedad tras un seguimiento de 16 meses, lo que sugiere un adecuado manejo de la misma.

Por otro lado, el papel de la quimioterapia adyuvante y sus beneficios aún no se encuentran estandarizados dada la baja incidencia de estos tumores y la ausencia de estudios prospectivos. Por tal motivo, los esquemas son extrapolados en muchos casos de los protocolos utilizados para el adenocarcinoma de colon (FOLFOX o CAPOX). A su vez, cuando la recurrencia de la enfermedad se presenta a nivel del peritoneo se recomienda, además de la resección, realizar HIPEC, así como también llevar a cabo la ooforectomía en los casos de recurrencia a nivel ovárico4,11. En la Figura 1 se refleja el esquema de abordaje utilizado en nuestro centro.

 

 

La supervivencia global de estos tumores está estrechamente asociada al subtipo histopatológico, siendo de 96%, 73% y 14% en los Tang A, B y C respectivamente. A su vez, la supervivencia a 3-5 años es de 100%, 36-85% y 0-17% en los Tang A, B y C, correlativamente8.

En conclusión, los CCG son tumores raros, es por ello que consideramos esencial que sean abordados en centros especializados y por un equipo multidisciplinario. Se recomienda la hemicolectomía derecha para tumores mayores de 2 centímetros, pT3 o pT4, histología de alto grado, Tang B/C o con márgenes quirúrgicos positivos en la apendicectomía. La indicación de quimioterapia adyuvante debe ser analizada de manera individual, siendo meritoria en pacientes con tumores Tang B/C o estadios III/IV. El seguimiento debe ser trimestral o semestral al inicio, dado el carácter impredecible de los CCG con marcadores tumorales e imágenes. La edad, la clasificación de Tang y el estadio son criterios pronósticos.

Por su parte, sería ideal que en un futuro se desarrollaran estudios prospectivos de manera tal que sea posible dilucidar el papel de la hemicolectomía en estadios tempranos, así como también el rol de la quimioterapia.

Por último, sería interesante el desarrollo de marcadores tumorales específicos tanto para el diagnóstico como seguimiento de los CCG.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

 

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