Sección Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina

 

Resumen

La inmunoterapia revolucionó el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado, pero los ensayos clínicos fundamentales excluyeron a pacientes con metástasis cerebrales, por lo que los datos son limitados.

Se analizó retrospectivamente pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, con afectación cerebral de inicio que realizaron inmunoterapia, con el fin de describir las características clínicas, epidemiológicas y los tratamientos realizados.

Se evaluaron 25 pacientes, 24 con histología de adenocarcinoma, con una expresión de PD-L1 ≥ 1% en 16 de ellos.
Al diagnóstico, todos presentaron metástasis cerebrales, en un 60% de los casos la lesión cerebral era única y en un 48% se evidenció metástasis viscerales acompañantes.

En cuanto al tratamiento, el 48% (12) recibió corticoides, 52% (13) de los casos fueron operados del sistema nervioso central, con cirugía R0 en 7 de estos. El 68% (17) hizo radioterapia.
El 52% (13) realizó quimioterapia en primera línea, indicándose inmunoterapia a la progresión, mientras que el 48% (12) restante realizó inmunoterapia en primera línea.

Respecto a la respuesta en SNC, 17 presentaban enfermedad evaluable. La mejor respuesta alcanzada fue parcial en 5 pacientes (30%), 5 presentaron estabilidad (30%) y 7 progresión (40%). Durante el seguimiento 15 progresaron, 7 de éstos en SNC. Fallecieron 13, la mayoría presentaba PDL negativo o bajo (p=0.02).

La mediana de supervivencia global fue 11.86 meses, observamos que a mayor PDL mayor supervivencia (p=0.04).

En este trabajo de la vida real podemos advertir el impacto de la inmunoterapia en el cáncer de pulmón, observando un beneficio, con altas tasas de respuesta.

Palabras clave: metástasis cerebral, inmunoterapia, tasa respuesta

 

Abstract

Immunotherapy revolutionized the treatment of advanced lung cancer, but pivotal clinical trials excluded patients with brain metastases, so data are limited.

We retrospectively analyzed patients with non-small cell lung cancer, with initial brain involvement who underwent immunotherapy, in order to describe the clinical and epidemiological characteristics and the treatments performed.

Twenty-five patients were evaluated, 24 with adenocarcinoma histology, with PD-L1 expression ≥ 1% in 16 of them.

At diagnosis, all presented brain metastases, in 60% of the cases with a single lesion and in 48% they associated accompanying visceral metastases.

The 48% (12) received corticosteroids, 52% (13) underwent central nervous system surgery, with R0 surgery in 7 and 68% (17) received radiotherapy.

The 52% (13) underwent first-line chemotherapy, indicating immunotherapy to progression, while the remaining 48% (12) underwent first-line immunotherapy.

Regarding the response in the CNS, 17 patients had evaluable disease. The best response achieved was partial in 5 patients (30%), 5 presented stability (30%) and 7 progression (40%). During follow-up, 15 progressed, 7 of these in the CNS. Thirteen died, the majority had negative or low PDL1 (p=0.02).

The median overall survival was 11.86 months, we observed that higher the PDL1 was associated with longer survival (p=0.04).

In this real life work we can notice the impact of immunotherapy in lung cancer, observing a benefit, with high response rates.

Key words: brain metastasis, immunotherapy, response rate

 

Introducción

Alrededor de un 20% de los pacientes con cáncer de pulmón debutan con metástasis cerebrales y un 40% las desarrollaran durante el transcurso de la enfermedad1. La radioterapia continúa siendo el pilar del tratamiento, aunque algunas terapias sistémicas dirigidas (targets) demostraron buena tasa de respuesta y penetrancia en el sistema nervioso central (SNC)2. La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento de cáncer de pulmón avanzado, pero los ensayos clínicos pivotales excluyeron a estos pacientes, probablemente debido al uso de corticoides (que podría interferir en la respuesta inmune), la incapacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (aunque las células T activadas periféricamente pueden cruzar la barrera hematoencefálica) y el mal pronóstico de estos casos, por lo que los datos que demuestran eficacia en esta circunstancia son limitados3,4.

El objetivo fue describir la experiencia institucional de pacientes con cáncer de pulmón y metástasis cerebrales de inicio evaluando características clínicas, epidemiológicas y tratamientos realizados.

 

Materiales y métodos

En este estudio analítico retrospectivo, los pacientes fueron identificados a partir de la base de datos de la unidad de Oncología. Los pacientes elegibles fueron aquellos que presentaban cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con metástasis cerebrales de inicio, tratados en el Hospital Italiano de Buenos Aires entre el período junio 2014 a junio 2019, que hubiesen realizado tratamiento con inmunoterapia en alguna línea de tratamiento. Las variables cuantitativas se expresaron como media y desviación estándar, o mediana y rango intercuartílico según la distribución observada. Las variables categóricas se expresaron como proporciones.

Se definió respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable y progresión de enfermedad según los criterios RECIST 1.1.

Los datos para la evaluación de la expresión de PD- L1 se analizaron en células tumorales mediante inmunohistoquímica (método: anticuerpo clon SP263 Ventana en plataforma automática Ventana Benchmark XT). Se consideró positiva la expresión de al menos el 1%.
La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo transcurrido desde el inicio de la inmunoterapia hasta la muerte por cualquier causa, o hasta el último contacto registrado en la historia clínica, cuando se refiere a pacientes vivos o a los que no se les realizó seguimiento. La SLP se relacionó con el tiempo desde el inicio de la inmunoterapia hasta la progresión de la enfermedad. Se utilizó el método de Kaplan-Meier y la prueba de Log-Rank para analizar la mediana de SG y la mediana de SLP. Los factores que predicen la SG y la SLP se buscaron en análisis univariados y multivariados. La significación estadística se alcanzó con un valor de p<0.05. Para el análisis estadístico se utilizó el software STATA 13.1.

 

Resultados

Se evaluaron un total de 25 pacientes con diagnóstico de CPCNP con metástasis cerebrales de inicio, cuya mediana de edad fue de 63 años (RIC 59-68), el 68% eran mujeres y un 84% eran tabaquistas activos o ex tabaquistas.

La histología en 24 pacientes fue adenocarcinomas y en 1 paciente carcinoma escamoso. El PD-L1 fue positivo en 16, negativo en 5 y desconocido en 4. La gran mayoría de los pacientes fueron wild type para mutación EGFR, ALK y Ros 1, solamente uno presentó mutación de EGFR.

Al momento del diagnóstico el 48% (12) presentó metástasis viscerales, siendo el sitio de localización más frecuente el pulmón contralateral en un 20% (5).

Respecto al compromiso en SNC, el 40% (10) presentaba metástasis cerebrales únicas y de los pacientes con metástasis múltiples, el 45% (7) presentaban 6 o más lesiones en SNC (Tabla 1).

Todos recibieron alguna modalidad terapéutica en el SNC. El 48% (12) recibió tratamiento con corticoides por presentarse sintomáticos. El 52% (13) fueron a cirugía del SNC, alcanzando una cirugía R0 en 7 pacientes. El 84% (21) hizo radioterapia, siendo la modalidad más utilizada la radioterapia holocraneana en el 66% (14), radiocirugía el 48% (10) y 19% (4) realizó ambas modalidades.

Tabla 1. Características principales de la población en estudio

Se inició tratamiento de primera línea con quimioterapia en el 52% (13) de los casos, prescribiendo inmunoterapia a la progresión de enfermedad. El 48% (12) de los pacientes recibió inhibidores de puntos de control inmunitarios de inicio. Sólo 3 recibieron la combinación quimioterapia con inmunoterapia en primera línea.

La mediana de ciclos fue de 13 (rango 2-52). Respecto a la respuesta en SNC, 17 presentaban enfermedad evaluable. La mejor respuesta alcanzada fue la parcial (30%) en 5 pacientes, 5 con estabilidad de enfermedad (30%) y 7 presentaron progresión (40%).
Durante el seguimiento 15 progresaron, 7 de éstos a nivel del SNC. Fallecieron 13, de los cuales la mayoría presentaron PDL negativo o bajo (p=0.02).

La mediana de SG fue de 11.86 meses (RIC 9.7 – 24.7), observamos que a mayor PD-L1 mayor supervivencia y menor probabilidad de fallecer (p=0.04).

La SLP en pacientes que hicieron inmunoterapia en primera línea fue de 16 meses, contra 8 meses en aquellos que se indicó en 2das o 3ras líneas (p=0.03).

En el análisis univariado la presencia de metástasis hepáticas se asoció a mal pronóstico y en el análisis multivariado no se encontró ningún factor que predijera mayor riesgo de muerte.

 

Discusión

Aunque los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas generalmente se tratan con radioterapia, el manejo de las metástasis múltiples asintomáticas a menudo implica solamente el uso de terapia sistémica. La terapia local puede asociarse a radionecrosis hasta en 1⁄3 de los pacientes5,6. Hasta la fecha, la quimioterapia ha jugado un papel limitado en el tratamiento sistémico de metástasis cerebrales7. Los inhibidores de tirosina quinasa EGFR o ALK han demostrado actividad en el tratamiento de las metástasis cerebrales, pero sólo los pacientes con alteraciones drivers se benefician de estos tratamientos.

Los ensayos aleatorizados con inhibidores del eje PD-1 han cambiado el panorama del tratamiento para el CPCNP. Los mismos funcionan activando el sistema inmunológico contra las células tumorales, lo que puede explicar el efecto potencial de inmunoterapia en metástasis del SNC8. Además, las lesiones cerebrales del CPCNP suelen mostrar una mayor expresión de PD-L1 que el tumor primario9.

En el ensayo KEYNOTE-024 en primera línea, que compara pembrolizumab versus quimioterapia basada en doblete con platinos10 y en los ensayos CheckMate 017 y 057 en segunda línea, que evalúan nivolumab versus docetaxel11,12, la supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales no fue significativamente superior que en los tratados con inhibidores del checkpoint versus quimioterapia.

A pesar de estos primeros resultados negativos, se han informado resultados alentadores en pacientes con CPCNP avanzado con metástasis cerebrales asintomáticas. Se ha demostrado beneficio en supervivencia, con tratamiento con monoterapia, con atezolizumab frente a docetaxel, en el estudio OAK para pacientes con metástasis cerebrales (HR 0.54), y en estudios combinando inhibidores de PD-1 y quimioterapia, en el estudio KEYNOTE-189 de pembrolizumab y quimioterapia (HR 0.53) para pacientes con metástasis cerebrales13,14.

La tasa de respuesta cerebral en nuestro estudio fue de 30%, similar a la de pacientes PD-L1 positivo incluidos en el ensayo de fase II de Goldberg y col.15 y es ligeramente superior a lo informado en otras series retrospectivas16-18.

En nuestro trabajo la población era heterogénea, aproximadamente el 50% de los pacientes recibió el tratamiento en primera línea y el resto en otras líneas, lo cual podría afectar el medio inmunológico del tumor. Esto podría explicar la diferencia en SLP en aquellos que hicieron inmunoterapia en primera línea de 16 meses, contra 8 meses en aquellos que se indicó en otras líneas.

Se observó que a mayor expresión de PD-L1, mayor supervivencia y menor probabilidad de fallecer (p=0.04), concordando los resultados con el estudio de fase II de Goldberg y col. con pembrolizumab15.

En conclusión, en este trabajo de la vida real podemos observar el impacto de la inmunoterapia en el cáncer de pulmón, observando un beneficio, con altas tasas de respuesta. Impresiona que la indicación en tratamiento de primera línea presenta un beneficio mayor que en líneas subsecuentes.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

 

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