Centro de Investigación Clínica Bradford Hill, Santiago, Chile, Instituto Multidisciplinario de Oncología, Viedma, Río Negro, Argentina, Servicio de Oncología Clínica, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay, Centro de Investigación Clínica Bradford Hill, Departamento Oncología Clínica, Universidad de los Andes, Santiago, Chile, Departamento de Oncología Clínica, Instituto Nacional del Cáncer, Asunción, Paraguay, Centro de Investigación Clínica Bradford Hill, Departamento Oncología Clínica, Universidad de los Andes, Santiago, Chile.

 

Resumen

En los últimos ocho años, la inmunoterapia ha pasado a formar parte del arsenal terapéutico del tratamiento oncológico. Todos los pacientes tratados con inmunoterapia pueden presentar algún tipo de evento adverso inmuno-relacionado, que puede poner en riesgo vital al paciente si no son manejados adecuadamente.

Los eventos adversos pueden afectar cualquier órgano, y presentarse desde las primeras semanas, meses o ya finalizado el tratamiento.
Con el propósito de colaborar con el manejo de dichos eventos se realiza la siguiente guía rápida

Palabras clave: inmunoterapia, eventos adversos

Abstract

In the last eight years, immunotherapy has become part of the therapeutic arsenal of cancer treatment. All patients treated with immunotherapy may have some type of immune- related adverse event, which can put the patient at vital risk if not properly managed.

Adverse events can affect any organ, and occur from the first weeks, months or after the treatment.

In order to collaborate with the management of these events, the following quick guide is made.

Key words: immunotherapy, adverse events

 

Introducción

En los últimos ocho años, la inmunoterapia ha pasado a formar parte del arsenal terapéutico del tratamiento oncológico. Todos los pacientes tratados con inmunoterapia pueden presentar algún tipo de evento adverso inmuno-relacionado, que puede poner en riesgo vital al paciente sino son manejados adecuadamente. Puede afectar a cualquier órgano, desde las primeras semanas, meses o ya finalizado el tratamiento1-9.

 

Definición

Evento adverso inmuno-relacionado: cualquier evento adverso potencialmente causado por un agente inmunoterapéutico3,4,7,8.

La inmunoterapia tiene sus propios eventos adversos relacionados con el mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales anti- CTLA-4, antiPD-1 o anti-PD-L1, reflejando un desequilibrio en los mecanismos de regulación del sistema inmune que se traduce clínicamente por la sobre activación del mismo1-4,7,8.

 

Población de riesgo

Pacientes que están recibiendo (o recibieron) algunos de estos medicamentos para el tratamiento de su cáncer: nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, ipilimumab (en monoterapia o en terapia de combinación)1-4,8,9.

 

Diagnóstico

Los eventos adversos inmuno-relacionados cutáneos (los más precoces), intestinales, endocrinos y hepáticos son relativamente frecuentes, mientras que los eventos adversos inmuno-relacionados renales, cardiovasculares, hematológicos, neurológicos y oftalmológicos son mucho menos frecuentes1-4,8,10.

Los eventos adversos inmuno-relacionados se clasifican según su gravedad en una escala (CTCAE, versión 5.0) que va de 1 a 5. Los eventos adversos de grado 1 se consideran leves, los de grado 2 moderados, los de grado 3 graves, los de grado 4 muy graves y el grado 5 es la muerte del paciente por el evento adverso3-5,7-10.

 

Pruebas diagnósticas

• Radiografía de tórax o TAC de tórax
• Hemograma
• Creatinina
• Glicemia
• Perfil hepático
• Amilasa/lipasa
• Examen de orina
• TSH, T4L, T3
• Velocidad de eritrosedimentación
• PCR
• Otras (según órgano afectado)

 

Estratificación de la gravedad CTCAE (versión 5.0)

Prurito

• Grado 1: Leve o localizado
• Grado 2: Intenso o diseminado. Cambios cutáneos secundarios al rascado
• Grado 3: Intenso, diseminado, constante. Limitación de las actividades del autocuidado de la vida diaria
• Grado 4: No aplica

Exantema máculo-papuloso

• Grado 1: Erupción máculo-papular en < 10 % de la superficie corporal (con o sin síntomas)
• Grado 2: Erupción máculo-papular en el 10% a 30% de la superficie corporal (con o sin síntomas)
• Grado 3: Erupción máculo-papular en > 30 % de la superficie corporal (con o sin síntomas). Limitación de las actividades de la vida diaria y/o el sueño
• Grado 4: Afectación generalizada con exfoliación, vesiculización o ampollas y úlceras. Síndrome de Stevens-Johnson. Riesgo vital.

Colitis

• Grado 1: Menos de 4 deposiciones al día, sobre el valor basal
• Grado 2: De 4 a 6 deposiciones al día, sobre el valor basal. Dolor abdominal, mucus, sangre en heces
• Grado 3: Siete deposiciones o más al día, sobre el valor basal. Limita actividades básicas diarias, dolor abdominal grave, signos peritoneales
• Grado 4: Paciente en riesgo vital. Perforación intestinal. Requiere intervención urgente

Hepatitis

• Grado 1: AST o ALT < 3 veces el límite superior normal (si valor basal normal) y/o bilirrubina 1.5 veces el valor normal superior (si valor basal normal)
• Grado2:ASToALTde3a5vecesellímite superior normal (si valor basal normal) y/o bilirrubina de 1.5 a 3 veces el valor normal superior (si valor basal normal)
• Grado3:ASToALTde5a20vecesellímite superior normal (si valor basal normal) y/o bilirrubina de 3 a 10 veces el valor normal superior (si valor basal normal)
• Grado 4: AST o ALT > 20 veces el límite superior normal (si valor basal normal) y/o bilirrubina > 10 veces el valor normal superior (si valor basal normal)

Nefritis

• Grado 1: Creatinina > 1.0 a 1.5 veces del valor superior normal
• Grado 2: Creatinina > 1.5 a 3 veces del valor superior normal
• Grado 3: Creatinina > 3 a 6 veces del valor superior normal
• Grado 4: Creatinina > a 6 veces del valor superior normal

 

Tratamiento con fármacos aprobados

La base del tratamiento son los glucocorticoides, que deben instaurarse precozmente, a partir del Grado 2 (Figuras 1, 2, 3).

 

Figura 1. Manejo general según la gravedad

 

Figura 2. Recomendaciones para restituir o discontinuar el tratamiento

 

Figura 3. Uso de fármacos ante falta de respuesta a corticoides

 

Manejo general según la gravedad

Grado 1: Manejo ambulatorio. Se realiza tratamiento sintomático. Los corticoides no están indicados, excepto corticoides tópicos en toxicidad cutánea (de alta potencia en el cuerpo, de baja potencia en cara), se debe continuar el tratamiento (excepto toxicidad neurológica, hematológica o cardíaca) con vigilancia clínica intensificada

Grado 2: Manejo ambulatorio. Tratamiento sintomático con corticoide oral prednisona 1 mg/kg/día (y/o corticoides tópicos en toxicidad cutánea) y retrasar el tratamiento excepto toxicidad cutánea o alteraciones tiroideas

Grado 3: Evaluar hospitalización. Iniciar corticoide oral o intravenoso con prednisona 2-4 mg/kg/día o su equivalente en metilprednisolona. El manejo debe ser con un equipo multidisciplinario evaluando el retraso o discontinuación permanente del tratamiento

Grado 4: Hospitalización. Considerar internación en unidad de cuidados intensivos e iniciar corticoide intravenoso con metilprednisolona 2-4 mg/kg/día por 48 h. El manejo debe ser en equipo multidisciplinario, si no se evidencia mejoría clínica, evaluar adición de fármacos inmunosupresores con la discontinuación permanente del tratamiento

Recomendaciones para restituir o discontinuar el tratamiento

Restituir: Si la toxicidad previa está resuelta totalmente y llega a Grado 1 con dosis de corticoide menor a 10 mg/día

Discontinuación permanente: Si la toxicidad es Grado 4 (excepto toxicidad endocrina controlada); toxicidad Grado 3 recurrente; toxicidad Grado 2/3, según el equipo tratante o toxicidad Grado 2 no resuelta (45-90 días)

Cuando la prednisona o metilprednisolona no alcanza

Colitis: Si no hay mejoría clínica en 48 h, considerar tratamiento con infliximab, en dosis de 5 mg/kg intravenoso

Hepatitis: Sin mejoría enzimática y/o bilirrubina, luego de 72 h, considerar tratamiento con micofenolato en dosis de 1000 mg/12 h

 

Conclusión

La presente guía de referencia rápida tiene por objetivo orientar a los médicos no familiarizados en el diagnóstico y manejo de eventos adversos inmuno-relacionados (médicos generales, de familia, de cuidados paliativos, internistas y médicos de urgencias). Hasta ahora lo más frecuente de ver en la práctica clínica con respecto al tratamiento del cáncer ha sido la toxicidad de los tratamientos quimioterápicos. La indicación de inmunoterapia aumentará exponencialmente en los próximos años, por lo tanto, también el número, variación y complejidad de los eventos adversos inmuno-relacionados. La presente guía no pretende sustituir, sino complementar, la oportuna evaluación del oncólogo médico responsable de la prescripción de la inmunoterapia.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

 

Bibliografía

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