Servicio de Coloproctología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Instituto de Ciencias Básicas y Medicina Experimental, Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires, Programa Cáncer Hereditario (Pro.Can. He.), Hospital Italiano de Buenos Aires, Servicio de Medicina Interna y Genética, Hospital Italiano de Buenos Aires, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Servicio de Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Servicio de Ginecología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Instituto Multidisciplinario de Biología Celular, IMBICE, CONICET, Servicio de Gastroenterología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

 

Resumen

El objetivo de este trabajo fue caracterizar demográfica y molecularmente las familias con diagnóstico de síndrome de Lynch en base a estudios genéticos.

Se utilizó la base prospectiva del Registro de Epidemiología Molecular de Cáncer Colorrectal (REM-CCR) del Hospital Italiano de Buenos Aires (Clinical trials.gov NCT02781337).

El criterio de inclusión fue que tuvieran hecho un estudio genético entre 1996 y 2017 (secuenciación y/o determinación de grandes rearreglos de al menos un gen reparador de error de apareamiento). Se analizaron 50 familias con los criterios de Amsterdam. En 23 (46%) se identificaron variantes patogénicas (n=19) y probablemente patogénicas (n=2). El 28.6% de las variantes patogénicas fueron originalmente descritas en esta serie, entre ellas la variante c.1911del en el exón 12 de MSH2 identificada en una familia con agregación de cáncer de mama. Fue identificada una mutación fundadora de Piamonte, Italia (c.2252_2253del). Los genes afectados incluyeron MSH2 (13 variantes) MLH1 (9 variantes) y PMS2 (1 variante). La tasa de detección de mutaciones fue del 46%. Entre las familias con mutación identificada (n=23), se detectó una edad mediana de inicio del cáncer menor (46 vs. 50 años, p=0.02) y mayor incidencia de tumores extra-colorrectales (90.5% vs. 45.8%, p <0.01), que las 27 sin mutaciones.

La implementación de estudios genéticos permitió caracterizar variables demográficas en base a la identificación de mutaciones germinales asociadas al síndrome de Lynch, identificándose dos grupos diferenciados por la edad de afectación y la incidencia de tumores extracolónicos.

Palabras clave: síndrome de Lynch, cáncer hereditario, síndrome familiar X, asesoramiento genético, genes de reparación

 

Abstract

The aim of this study was to characterize demographically and molecularly families diagnosed with Lynch syndrome based on genetic studies.

Families with a genetic study performed between 1996 and 2017 (sequencing and/or determination of large rearrangements of a mismatch repair gene at least) were selected from the prospective database REM-CCR of Hospital Italiano de Buenos Aires (Clinical trials. Gov NCT02781337).

Fifty families fulfilled Amsterdam criteria were analyzed. Pathogenic variants were found in 23 out of 50 (46%) families, being 21 pathogenic and 2 likely pathogenic. The 28.6% of the pathogenic variants were originally described in this series. Among them, the variant c.1911del in MSH2 in a family with breast cancer aggregation and a founder MLH1 mutation from Piedmont, Italy (c.2252_2253del) were identified. Affected genes include MSH2 (13 variants), MLH1 (9 variants), PMS2 (1 variant). Mutations detection rates was 46%. Those families with an identified mutation (n=23) had a lower median age of cancer onset (46 vs. 50 years, p=0.02) and a higher incidence of extra-colorectal tumors (90.5% vs. 45.8%, p<0.01) than those without identified mutations (n=27).

The implementation of genetic studies allowed characterizing demographic variables based on the identification of germline mutations associated with Lynch syndrome. Two groups, differentiated by the age of cancer onset and the incidence of extracolonic tumors were characterized.

Key words: Lynch syndrome, hereditary cancer, family syndrome X, genetic counseling, mismatch repair gene

 

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores malignos más frecuentes a nivel mundial, es la segunda causa de muerte por cáncer en la Argentina y constituye un problema de salud a nivel mundial1,2. Se estima que nuestra población presenta mayor incidencia de CCR en comparación con otros países de Latinoamérica y se asemejaría a la incidencia de la población hispana de EE.UU.El CCR resulta de la interacción entre factores ambientales, genéticos e inflamatorios4,5 y su biología es heterogénea. Se describen clásicamente dos vías moleculares: la inestabilidad cromosómica y la inestabilidad microsatelital (IMS)4. Esta última se debe a la alteración de los genes del sistema de reparación del ADN denominados Mismatch Repair Genes y produce una acumulación de errores en la región de microsatélites del ADN. Esta alteración puede ser consecuencia de una metilación somática del promotor del gen MLH1 en las formas esporádicas o por mutaciones germinales de los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM en el síndrome de Lynch (SL)6.

Aproximadamente 70-80% de los CCR corresponden a casos esporádicos, 20% corresponden a casos familiares y 10% a los casos hereditarios. El SL constituye el síndrome de susceptibilidad hereditaria al CCR más frecuente y corresponde al 3% de los casos incidentes. Se caracteriza por una mayor incidencia de tumores en el colon derecho (60-80%), mayor prevalencia de tumores sincrónicos y metacrónicos (16% a los 10 años), ser pobremente diferenciados con variantes de células en anillo de sello o medular y presentar infiltrado tipo Crohn o linfocitos intratumorales (TILs).

La presencia de IMS resulta un marcador con potencial valor predictivo ya que la supervivencia y la respuesta al tratamiento quimioterápico resulta en un menor beneficio con el tratamiento basado en 5-fluorouracilo7,8.

Hasta hace pocos años, el diagnóstico del SL se basaba en los criterios de Asmterdam9,10 y los términos de cáncer hereditario no asociado a poliposis (HNPCC) y SL eran sinónimos. Más recientemente, la definición de SL exige la detección de una mutación germinal asociada al mismo. Si en el contexto de una familia con criterios de Amsterdam no se identifica una mutación, se han propuesto los términos “Cáncer Familiar X” cuando no hay evidencia de IMS y síndrome “Lynch-Like” cuando la hay. El objetivo de este trabajo fue describir las características clínicas y las variantes genéticas de los individuos incluidos en el Programa de Cáncer Hereditario del Hospital Italiano de Buenos Aires (Pro.Can.He) en relación al SL y comparar las familias con y sin variantes patogénicas identificadas.

 

Materiales y métodos

Se realizó un estudio observacional de corte transversal. Se incluyeron todas las familias que, entre 1996 y 2017, fueron evaluadas clínicamente y en las que se implementaron estudios genéticos. Las mismas fueron agrupadas de acuerdo a los criterios de Amsterdam (Tabla 1). Se utilizaron las bases Pro.Can.He (1996 al 2010) y la del Registro de Epidemiología Molecular del Hospital Italiano, REM-CCR (2010 a la actualidad, Clinical trials.gov NCT02781337), que integran e incluye características clínicas, anátomopatológicas y genéticas.

 

Tabla 1. Criterios de Amsterdam

Criterios de Amsterdam I: Al menos tres familiares con CCR, de los cuales:

  1. Uno debe ser familiar de primer grado de los otros dos
  2. Al menos 2 generaciones sucesivas afectadas
  3. Al menos uno con CCR diagnosticado antes de los 50 años
    Se debe excluir poliposis adenomatosa familiar

Criterios de Amsterdam II: Al menos 3 familiares con CCR, cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal, de los cuales:

  • Uno de los afectados debe ser familiar de primer grado de los otros dos
  • Al menos dos generaciones sucesivas afectadas
  • Al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años
    Se debe excluir poliposis adenomatosa familiar
    CCR: Cáncer colorrectal

 

Todos los pacientes realizaron una consulta de asesoramiento genético. Esta consulta incluyó la estimación del riesgo en función de las características clínicas (antecedentes familiares de CCR u otros tumores), la confección de una ficha en la historia clínica y pedigree o genealogía del sujeto en riesgo. La elección del estudio solicitado se basó en las recomendaciones internacionales de manejo de este grupo de individuos. Una vez realizados los estudios moleculares o genéticos se discutieron los hallazgos con un equipo multidisciplinario y se realizó la interpretación clínica.

El análisis molecular se llevó a cabo a partir de ADN genómico obtenido de muestras de sangre periférica. Todos los especímenes fueron recolectados luego de la administración del correspondiente consentimiento informado, conforme a los lineamientos del CEPI (Comité de Ética y Protocolos de Investigación). Durante los años iniciales se realizó la búsqueda de variantes MHL1 y MSH2 mediante electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE) y fueron secuenciados aquellos exones con patrones DGGE aberrantes. Posteriormente, y hasta inicios del 2015, la búsqueda de variantes se llevó a cabo mediante la amplificación por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) de exones y regiones intrónicas adyacentes de los genes MLH1 y MSH2. Los productos obtenidos fueron visualizados en gel de agarosa al 2% y posteriormente secuenciados por electroforesis capilar (ABI3730xl DNA Analyzer Applied Biosystems). A partir de dicho año, la secuenciación de los genes MMR se realizó mediante Post-Light-Ion semiconductor Sequencing, Net Generation Sequencing (NGS), plataforma Personal Genome Machine® System (Life Technologies). La librería de los genes MLH1/ MSH2/MSH6/PMS2/MUTYH fue desarrollada por AMPLISEQTM para amplificar regiones exón-intrón. Los primers utilizados para la secuenciación por NGS amplifican el 100% de la secuencia codificante de los genes mencionados, excepto PMS2 (aproximadamente el 90% de su secuencia codificante), por lo cual las regiones con baja cobertura y mutaciones clínicamente relevantes de este gen son confirmadas por la reacción de Sanger. Cuando no se hallaron mutaciones por secuenciación, las muestras fueron analizadas mediante la técnica Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification o MLPA (Kit Salsa Probemix P003 MRC Holland®) y posteriormente secuenciadas para la detección de grandes rearreglos. Las variantes fueron clasificadas siguiendo los estándares y guías para la interpretación de variantes del American College of Medical Genetics and Genomics y la Association for Molecular Pathology (clase 1: variante benigna, clase 2: variante probablemente benigna, clase 3: variante de significado incierto, clase 4: variante probablemente patogénica, clase 5: variante patogénica). La base de datos InSiGHT fue consultada para determinar el grado de significancia clínica de las variantes detectadas. Aquellas variantes con significancia clínica incierta o no informadas fueron analizadas in silico con los software PolyPhen, SIFT y Human Splicing finder 3.0.

 

Resultados

Se analizaron un total de 50 familias con los criterios de Amsterdam, incluyendo pruebas realizadas por colaboraciones internacionales. En 23 de ellas (46%) se identificaron un total de 21 variantes patogénicas (19) o probablemente patogénicas (2) (Tabla 2). La alteración que se encontró con mayor frecuencia fue el cambio sin sentido (5/21), que representa el 23.8%. Entre los cambios que se encontraron hubo 4/21 cambios de sentido, 4/21 cambios en el marco de lectura, 3/21 pequeños rearreglos, 3/21 cambios en el sitio de empalme y 2/21 grandes rearreglos. El 28.6% (6/21) de las variantes patogénicas fueron originalmente descritas en esta serie, entre ellas la variante c.1911del en el exón 12 de MSH2 que genera un corrimiento del marco de lectura y la generación de un codón stop prematuro [p.(Arg638Glyfs*47)] identificada en una familia con marcada agregación de cáncer de mama. Adicionalmente, fue identificada una mutación fundadora de Piamonte, Italia. Los genes afectados incluyeron MSH2 (13 variantes), MLH1 (9 variantes), PMS2 (1 variante). La tasa de detección de mutaciones fue de 46% (23 de 50). Entre las familias estudiadas, aquellas con mutación identificada (n=23), tuvieron una mediana de edad de inicio del cáncer menor (46 vs. 50 años, p=0.02) y mayor incidencia de tumores extra colónicos (90.5% vs. 45.8%, p <0.01), que las 27 sin mutaciones identificadas.

 

Tabla 2. Detalle de las variantes patogénicas (clase 5) y variantes probablemente patogénicas (clase 4)

 

Discusión

La actual disponibilidad de estudios genéticos permite y demanda una caracterización molecular del cáncer colorrectal hereditario creciente, aún en países en desarrollo como la Argentina. La complejidad que implica su implementación demanda un enfoque multidisciplinario. La presente comunicación es resultado de un grupo de trabajo formado hace 20 años en el que participan oncólogos, genetistas, cirujanos, gastroenterólogos, epidemiólogos e investigadores. Otro apoyo indispensable fueron las colaboraciones internacionales que permitieron la correcta implementación de pruebas e identificación de algunas de las variantes informadas. De acuerdo a nuestro conocimiento, este estudio es la primera caracterización de familias con sospecha de SL de acuerdo con los resultados de pruebas genéticas en América del Sur. El principal hallazgo de nuestro análisis fue evidenciar una menor edad de diagnóstico y una mayor prevalencia de tumores extra-colónicos en los pacientes con mutación identificada con relación a los casos donde no pudo identificarse una variante patogénica, aun cumplimentando los criterios de Amsterdam. Como limitación principal del presente análisis, se encuentra la falta de estudio sistemático del estado de estabilidad de microsatélites, lo que permitiría hacer el diagnóstico diferencial entre síndrome de Lynch-Like y Familiar X. Si bien desde el punto de vista académico esto aportaría datos adicionales, las recomendaciones para el asesoramiento genético no cambian sustancialmente.

Parte de los resultados de la presente serie fueron comunicados en el año 200711, con un análisis de 43 familias que cumplían los criterios de Amsterdam identificados a partir de una base de datos prospectiva de 779 parientes. Once familias (25.6%) presentaban síndrome de tipo I, 29 (67.4%) como Lynch II y 3 (7%) como síndrome de Muir- Torre. Entre los 306 miembros afectados, fueron identificados 197 casos de cáncer colorrectal (edad media al diagnóstico 52.1, rango 21-90 años). Los tumores extra-colónicos más frecuentes fueron adenocarcinoma gástrico en varones y adenocarcinoma endometrial en las mujeres. También se evidenció una alta incidencia de cáncer de mama (16 casos entre 155 mujeres, tasa bruta: 11.594.20/100.000). Aproximadamente el 9% de los pacientes desarrolló más de un tumor. Estos fueron pacientes más jóvenes que aquellos con un solo tumor (45 vs. 51 años, p=0.001). Otro dato relevante identificado fue el elevado nivel de desconocimiento por parte de los pacientes analizados. Para la mayoría de las personas (78.2%), nuestro asesoramiento representó la primera vez que recibieron información y el 73.9% refirió que sus médicos desconocían sus antecedentes familiares. Cabe destacar que en ese momento el criterio diagnóstico fue solamente el cumplimiento de los criterios de Amsterdam. En esa serie sólo 11 pacientes habían sido sometidos a estudios de secuenciación y de ellos, en 5 se detectaron mutaciones patológicas.

En la presente serie, en sólo 23 de las 50 familias con criterios de Amsterdam (46%) pudieron identificarse variantes patogénicas o probablemente patogénicas. Esta incidencia es similar a la comunicada por otros autores11–16. La identificación de una variante patogénica permite no sólo distinguir entre portadores y no portadores (y por ende focalizar las medidas de prevención), sino también establecer diferentes niveles de riesgos. Actualmente se sugiere definir como SL únicamente cuando se identifica una mutación. Estos pacientes son afectados a una edad más temprana y tienen mayor incidencia de tumores extra-colónicos que aquellos sin mutación identificada16.

El grupo de individuos con criterios de Amsterdam sin mutaciones identificadas, se subdividen en síndrome Lynch-Like y síndrome Familiar X (SFX). Como fuera mencionado, el síndrome Lynch-Like describe a pacientes y/o familias con pruebas moleculares que demuestran la presencia de IMS y/o anomalías en la expresión de las proteínas MMR, sin mutación germinal detectada (pero con ausencia de una mutación BRAF y/o hipermetilación del promotor MLH1 cuando hay pérdida de la expresión tumoral de la proteína MLH1)17. El SFX se refiere a pacientes y/o familias que cumplen con los criterios de Amsterdam, pero con tumores sin evidencia de inestabilidad microsatelital18-28.

Los estudios sugieren que la edad en el momento del diagnóstico de CCR en estos pedigrees es ligeramente mayor que en las familias con SL. Además, el riesgo de CCR es sustancialmente más bajo en familias con SFX20,21,23. La tasa de incidencia estandarizada para CCR en pedigrees con SFX fue de 2.3 (95% IC: 1.7-3.0) en comparación con 6.1 (95% IC 5.7-7.2) para pedigrees con SL20. Además, el riesgo de cáncer extracolónico encontrado en SL, no es significativamente mayor al de la población general en familias con SFX22. Los cánceres típicos asociados con el SL, como el cáncer endometrial y el cáncer del tracto urinario, están generalmente ausentes y el riesgo de parientes que desarrollan CCR parece ser mucho menor que en las familias con SL21.

Entre las variantes identificadas en la presente serie, 6 fueron descriptas originalmente en nuestra serie, destacándose una deleción en el exón 12 del gen MSH2 (c.1911del) que genera un corrimiento del marco de lectura y la generación de un codón stop prematuro (p.Arg638Glyfs*47). Esta variante fue identificada en una familia con marcada agregación de cáncer de mama con falta de expresión inmunohistoquímica de la proteína MLH2. Si bien la relación entre el SL y el cáncer de mama es todavía controversial, estudios recientes informan un moderado incremento del riesgo29.

La relación entre gen mutado y el riesgo de desarrollar diferentes tumores ha sido descripta en varias publicaciones, destacándose la de Vasen y col.30 quienes proponen subdividir al SL de acuerdo con el gen involucrado. En su estudio encuentran que el riesgo de desarrollar CCR o de endometrio y la edad de inicio de CCR en pacientes con mutaciones de MSH2 son similares a aquellos con mutaciones MLH1. Sin embargo, los pacientes con mutaciones de MSH2 tienen un riesgo moderadamente mayor de desarrollar cánceres de todo el espectro de tumores asociados a Lynch31, especialmente los del tracto urinario, tanto en hombres como en mujeres. Los informes también sugieren que estos pacientes tienen un mayor riesgo de cáncer de próstata32. Si bien el riesgo de CCR en pacientes con mutaciones EPCAM es similar al de MSH2, el riesgo informado para el cáncer de endometrio fue sólo del 12% a la edad de 70 años (en comparación con el 20-50% en aquellos con mutaciones MSH2)33. Por su parte, los pacientes con mutaciones en MSH6 tienen un riesgo de CCR significativamente menor (10% en mujeres y 22% en varones) y su edad al inicio de CCR es unos 10 años más tarde que en personas con mutaciones MLH1 y MSH234. Algunos informes han sugerido que las mujeres con mutaciones en MSH6 tienen un mayor riesgo de cáncer endometrial que aquellas con mutaciones en otros genes MMR35. Sin embargo, en el mayor estudio hasta la fecha (113 familias), comunicaron un riesgo del 26% a la edad de 70 años, lo cual es comparable al asociado con las mutaciones MLH1 y MSH234. En comparación con los pacientes con mutaciones MLH1 y MSH2, el riesgo de desarrollar otros cánceres asociados con SL es mucho menor en las personas con MSH6 (3% para los varones y 11% para las mujeres a la edad de 70 años)29. Por lo tanto, los exámenes de vigilancia podrían limitarse al colon y al endometrio. En vista del inicio tardío del CCR en estos pacientes, podría considerarse retrasar el inicio de la vigilancia colonoscópica (por ejemplo, a partir de la edad de 25-30 años)36. Sólo un estudio ha informado sobre el riesgo de desarrollar cáncer en relación con las mutaciones en PMS2 y este informe sugiere que el riesgo de desarrollar CCR, cáncer endometrial y otros tipos de cáncer es bastante bajo (~20% y ~15% para CCR y cáncer endometrial, respectivamente) y un nivel aproximadamente similar al de las personas con mutaciones de MSH637. En 2014, un gran estudio de cohorte europeo que incluía 98 familias, confirmó estos hallazgos (el riesgo de CCR fue del 19% y el de endometrio el 12%)38. Las recomendaciones para la vigilancia colonoscópica son las mismas que las recomendadas para las personas con mutaciones deMSH6.

En conclusión, la implementación de estudios genéticos permitió caracterizar variables demográficas en base a la identificación de mutaciones germinales asociadas al SL, identificándose dos grupos diferenciados por la edad de afectación y la incidencia de tumores extra colónicos. El principal hallazgo de nuestro análisis fue evidenciar una menor edad de diagnóstico y una mayor prevalencia de tumores extra colónicos en los pacientes con mutación identificada en relación a los casos donde no pudo identificarse una variante patogénica, aun cumplimentando los criterios de Amsterdam.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

 

Bibliografía

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015; 65:87-108.
2. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127:2893-917.
3. Abriata MG. Boletín de Vigilancia Epidemiológica. Argentina: Instituto Nacional del Cancer; 2011.
4. Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 361:2449-60.
5. Woods MO, Younghusband HB, Parfrey PS, et al. The genetic basis of colorectal cancer in a population-based incident cohort with a high rate of familial disease. Gut 2010; 59:1369-77.
6. Jass JR. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology 2007; 50:113-30.
7. Webber EM, Kauffman TL, O’Connor E, Goddard KA. Systematic review of the predictive effect of MSI status in colorectal cancer patients undergoing 5FU-based chemotherapy. BMC Cancer 2015;15:156.
8. Kim JH, Kang GH. Molecular and prognostic heterogeneity of microsatellite-unstable colorectal cancer. World J Gastroenterol 2014; 20:4230-43.
9. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT. The International Collaborative Group on Hereditary Non- Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34:424-5.
10. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116:1453-6.
11. Vaccaro CA, Bonadeo F, Roverano AV, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) in Argentina: report from a referral hospital register. Dis Colon Rectum 2007; 50:1604-11.
2. Sarroca C, Valle AD, Fresco R, Renkonen E, Peltömaki P, Lynch H. Frequency of hereditary non-polyposis colorectal cancer among Uruguayan patients with colorectal cancer. Clin Genet 2005; 68:80-7.
13. Westlake PJ, Bryant HE, Huchcroft SA, Sutherland LR. Frequency of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in southern Alberta. Dig Dis Sci 1991; 36:1441-7.
14.Kravochuck SE, Church JM. Hereditary non-polyposis colorectal cancer/Lynch syndrome in three dimensions. ANZ J Surg 2017; 87:1006-10.
15. Alvarez K, Hurtado C, Hevia MA, et al. Spectrum of MLH1 and MSH2 mutations in Chilean families with suspected Lynch syndrome. Dis Colon Rectum 2010; 53:450-9.
16. Carethers JM, Stoffel EM. Lynch syndrome and Lynch syndrome mimics: The growing complex landscape of hereditary colon cancer. World J Gastroenterol 2015; 21:9253-61.
17. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on colorectal cancer. Gastroenterol 2014; 147:502-26.
18. Fishel R, Lescoe MK, Rao MR, et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1993; 75:1027-38.
19. Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, et al. Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 1993; 75:1215-25.
20. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al. Lower Cancer Incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 2005; 293:1979-85.
21. Mueller-Koch Y, Vogelsang H, Kopp R, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical and molecular evidence for a new entity of hereditary colorectal cancer. Gut 2005; 54:1733-40.
22. Llor X, Pons E, Xicola RM, et al. Differential features of colorectal cancers fulfilling Amsterdam criteria without involvement of the mutator pathway. Clin Cancer Res 2005; 11:7304-10.
23. Valle L, Perea J, Carbonell P, et al. Clinicopathologic and pedigree differences in Amsterdam I-positive hereditary nonpolyposis colorectal cancer families according to tumor microsatellite instability status. J Clin Oncol 2007; 25:781-6.
24. Lagerstedt Robinson K, Liu T, Vandrovcova J, et al. Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) diagnostics. J Natl Cancer Inst 2007; 99:291-9.
25. Lynch HT, Lynch PM, Pester J, Fusaro RM. The cancer family syndrome. Rare cutaneous phenotypic linkage of Torre’s syndrome. Arch Intern Med 1981; 141:607-11.
26. Grady WM, Carethers JM. Genomic and epigenetic instability in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology 2008; 135:1079-99.
27. Entius MM, Keller JJ, Drillenburg P, Kuypers KC, Giardiello FM, Offerhaus GJ. Microsatellite instability and expression of hMLH-1 and hMSH-2 in sebaceous gland carcinomas as markers for Muir-Torre syndrome. Clin Cancer Res 2000; 6:1784-9.
28. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al. The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332:839-47.
29. Engel C, Loeffler M, Steinke V, et al. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with Lynch syndrome. J Clin Oncol 2012; 30:4409-15.
30. Vasen HF, Tomlinson I, Castells A. Clinical management of hereditary colorectal cancer syndromes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12:88-97.
31. Barrow E, Hill J, Gareth Evans DG. Cancer risk in Lynch Syndrome. Fam Cancer 2013; 12:229-40.
32. Grindedal EM, Møller P, Eeles R, et al. Germ-line mutations in mismatch repair genes associated with prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18:2460-7.
33. Kempers MJ, Kuiper RP, Ockeloen CW, et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome: a cohort study. Lancet Oncol 2011;12:49-55.
34. Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG, et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2010; 102:193-201.
35. Hendriks YM, Wagner A, Morreau H, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to MSH6 mutations: impact on counseling and surveillance. Gastroenterology 2004; 127:17-25.
36. Gupta S, Provenzale D, Ragenbogen SE. Genetic / Familial High-Risk Assessment : Colorectal, Version 3.2017. Natl Compr Cancer Netw 2017; 15:1465-75.
37. Senter L, Clendenning M, Sotamaa K, et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology 2008; 135:419-28.
38. ten Broeke SW, Brohet RM, Tops CM, et al. Lynch syndrome caused by germline PMS2 mutations: delineating the cancer risk. J Clin Oncol 2015; 33:319-25.

 

Share This