Departamento de Oncología Clínica, Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires, Argentina

 

Resumen

El cáncer medular de tiroides (CMT) corresponde al 5% de los tumores de la glándula tiroides. El único tratamiento curativo es la cirugía. En pacientes con compromiso locorregional o a distancia, la enfermedad puede evolucionar en forma indolente o bien con una rápida progresión de síntomas, requiriendo tratamiento sistémico. Si bien el CMT se caracteriza por tener escasa respuesta a la quimioterapia (QT), la evidencia actual en estudios aleatorizados demostró que los inhibidores de tirosina quinasa (ITQ) han demostrado beneficio en supervivencia libre de progresión (SLP).

Se analizaron 6 pacientes con un seguimiento mediano de 29 meses. Todos presentaron más de dos sitios metastásicos. Dos requirieron tratamientos locorregionales (quimioembolización y RT). Los ITQ más utilizados fueron: vandetanib (3), sorafenib (2) y sunitinib (1). Un 50% inició tratamiento con dosis plenas y 3 requirieron reducción de dosis debido a toxicidad G3-G4. El intervalo libre de progresión (ILP) mediano, luego del inicio con ITQ, fue de 4.1 meses.

Palabras clave: cáncer medular de tiroides, inhibitores de tirosina quinasa, sorafenib, sunitinib, vandetanib

 

Abstract

Medullary thyroid cancer (CMT) accounts for 5% of thyroid tumors. The only curative treatment is surgery. In patients with locally or distal involvement, the disease may evolve indolently or with rapid progression of symptoms, requiring systemic treatment. Although CMT is characterized by a poor response to chemotherapy, current evidence in randomized trials has shown that tyrosine kinase inhibitors (ITKs) have demonstrated benefit in progression- free survival.

Six patients with a median follow-up of 29 months were analyzed. All had more than two metastatic sites. Two patients required locoregional treatments (chemoembolization and radio therapy). The most commonly used ITKs were: vandetanib (3), sorafenib (2) and sunitinib (1). The 50% initiated treatment with full dose and 3 required reduction of the dose due to G3- G4 toxicity. The median progression-free interval after initiation with ITK was 4.1 months.

Key words: medullary thyroid cancer, tyrosine kinase inhibitors, sorafenib, sunitinib, vandetanib

 

Introducción

El cáncer medular de tiroides (CMT) comprende del 5 al 10% de todos los cánceres de la glándula tiroides1. Proviene de las células C parafoliculares que se originan en la cresta neural. La enfermedad progresa a partir de hiperplasia de célulasC(CCH)2, a menudo con niveles elevados de calcitonina, a carcinoma en primer término microscópicamente invasivo y, posteriormente, con invasión evidente3.

Así como otros tumores neuroendocrinos, el CMT produce distintas sustancias biógenas como calcitonina (CT), antígeno carcinoembrionario (CEA), serotonina y cromogranina A, que pueden generar síntomas relacionados a la hipersecreción, como diarrea. La sustancia más frecuentemente elevada, la calcitonina, puede utilizarse para complementar el diagnóstico4, evaluar la eficacia del tratamiento y monitorear la progresión de la enfermedad o recurrencia5.

El 60-75% de los CMT son esporádicos3,6 y el resto derivan de una mutación germinal en el proto-oncogén de reordenamiento durante la transcripción (RET), como se observa en neoplasias endocrinas múltiples tipo 2A y 2B y síndrome de CMT familiar7,8.

En caso de enfermedad localizada, el tratamiento es la tiroidectomía total asociada a linfadenectomía, con tasas de curación bioquímica (normalización de marcadores séricos de calcitonina y CEA) del 40%. No obstante, el riesgo de recurrencia tardía en pacientes con curación bioquímica es del 9%9.

Por su parte, aquellos que presentan mutaciones RET conocidas, deberían realizar tiroidectomía profiláctica y linfadenectomía en la infancia o al detectarse la mutación9.

La supervivencia a 10 años es del 75% en pacientes con enfermedad localizada y disminuye a 40% en los casos con enfermedad localmente avanzada o metastásica. Las respuestas objetivas alcanzadas con radioterapia o quimioterapia son escasas en CMT avanzado.

El advenimiento de los ITQ ha modificado la evolución natural de la enfermedad. Vandetanib y cabozantinib han demostrado beneficio en supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta y supervivencia libre de recaída bioquímica10,11. Otros inhibidores como sunitinib y sorafenib también han sido evaluados en este contexto.

El objetivo principal de este estudio fue analizar las características clínico-patológicas y moleculares de los pacientes con CMT que realizaron tratamiento con ITQ y posterior seguimiento en el Instituto Alexander Fleming. Entre los objetivos secundarios, se evaluó toxicidad, adherencia y eficacia del tratamiento.

 

Materiales y métodos

Se realizó en forma retrospectiva, observacional y descriptiva un análisis de los datos de pacientes con diagnóstico de MTC desde enero de 2008 a mayo de 2016 en el Instituto Alexander Fleming, Ciudad de Buenos Aires.

La evaluación de la respuesta dependía de parámetros clínicos asistenciales considerados por el médico tratante. Las herramientas utilizadas se limitaron a evaluación física, sérica o iconográfica (ecografía, tomografía, centellograma óseo, resonancia magnética o PET/TC).

Los datos fueron ingresados en planilla Excel V.15.14 2015 y luego procesados en SPSS statistics.

 

Resultados

Se analizaron 6 pacientes con seguimiento mediano de 29 meses. Edad mediana: 49 (r36- 73), 67% (4) de sexo masculino. Ninguno tenía antecedentes heredofamiliares. El 33% presentaba mutación del RET. El síntoma más frecuente al momento del diagnóstico fue la presencia de masa cervical. Todos fueron operados y uno de ellos recibió radioterapia adyuvante. Todos presentaron más de 2 sitios metastásicos, siendo los más frecuentes ganglionar (3), hepático (3) y óseo (2) (Tabla 1).

Tabla 1. Características demográficas

 

Dos requirieron tratamientos locorregionales (quimioembolización y radioterapia). Los valores medianos de CEA y calcitonina, previos al inicio del tratamiento con ITQ, fueron de 256.50 ng/ml y 2658.50 ng/ml respectivamente. El tiempo mediano de duplicación de los marcadores (desde la cirugía) fue de 22.9 meses. El tiempo al inicio del tratamiento con ITQ fue de 6.6 meses.

Los ITQ más utilizados fueron: vandetanib (3), sorafenib (2) y sunitinib (1). Un 50% inició tratamiento con dosis plenas. Las toxicidades en 2/6 pacientes fueron diarrea G1 y síndrome mano pie/mucositis G3-G4 en 3/6, los que requirieron reducción de dosis. El intervalo libre de progresión mediano luego del inicio con ITQ fue de 4.1 meses (Figura 1). Se observó enfermedad estable en 2/6 y progresión de enfermedad en 1/6. Un paciente realizó tratamiento posterior a ITQ con 5FU-epidoxorrubicina-dacarbazina (Tabla 2).

Figura 1. Tiempo libre a la progresión: 4.1 meses

 

Tabla 2. Características del tratamiento

 

Discusión

El cáncer medular de tiroides ha demostrado ser refractario a terapias sistémicas. Combinaciones de quimioterapia, inmunoterapia y otros fármacos han sido probadas en CMT, pero fueron ineficaces en demostrar beneficio o permanecieron en las primeras fases del desarrollo.

En los primeros estudios con doxorrubicina monodroga, la tasa de respuesta fue del 20-30% con corta duración de la respuesta y SLP. Por su parte, con combinaciones de citostáticos como dacarbazina, estreptozocina y 5-fluorouracilo o dacarbazina, ciclofosfamida y vincristina, tampoco se obtuvieron resultados favorables.

El manejo de los pacientes con rápida evolución de la enfermedad locorregional o a distancia, se modificó a partir de los estudios con ITQ.

El estudio fase III publicado en el año 2012 en Journal of Clinical Oncology demostró que vandetanib vs. placebo beneficiaba a los pacientes en términos de SLP (HR 0.46, beneficio estimado de prolongación de SLP de 11 meses de diferencia). Asimismo, este inhibidor de RET, VEGFR, EGFR daba mayor tasa de respuesta parcial (45% vs. 13%) con una toxicidad aceptable (principalmente diarrea, hipertensión arterial, rash, prolongación QT).

En 2013, cabozantinib vs. placebo demostró beneficio en supervivencia libre de progresión (HR 0.28) y respuesta parcial (27%).

Si bien otros ITQ no han sido valorados en estudios fase III, las guías NCCN sugieren considerar sorafenib, sunitinib y pazopanib, en caso de no poder utilizar vandetanib o cabozantinib. En estudios no aleatorizados, sorafenib mejoró los síntomas y los valores de hipercalcitoninemia en pacientes CMT metastásico12. En informes de casos, sunitinib ha demostrado beneficio clínico13,14.

En nuestro estudio, el fármaco más utilizado fue vandetanib y, en menor medida, otros ITQ (sunitinib y sorafenib). Estos últimos fueron indicados previamente a los estudios aleatorizados con vandetanib y cabozantinib.

Si bien la SLP es menor a lo comunicado, algunos pacientes se beneficiaron de los ITQ con respuestas duraderas.

La principal toxicidad fue similar a la informada en la bibliografía (síndrome mano-pie y diarrea). El adecuado manejo de las toxicidades con eventual reducción de dosis o suspensión transitoria del fármaco permite la continuidad del tratamiento.

En conclusión, evaluamos nuestra experiencia institucional en el tratamiento de esta enfermedad infrecuente. En la práctica diaria, nuestros pacientes no son seleccionados como en los estudios clínicos. El corto tiempo de seguimiento y la variabilidad de las drogas utilizadas podrían justificar el escaso tiempo a la progresión evidenciado, respecto a lo publicado en la bibliografía. El uso de los ITQ es factible con el adecuado manejo de las toxicidades.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

 

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