Servicio de Oncología, Fundación Médica de Río Negro y Neuquén, Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Clínica de Imágenes de Neuquén, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina

 

Resumen

La mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en los tumores de pulmón puede observarse en un 10-47% de pacientes. El 90% de las mutaciones son deleciones del exón 19 o mutaciones puntuales del L858R del exón 21, y se asocian a respuesta con inhibidores de tirosina quinasa (TKI). La mutación predictora de resistencia a TKI más frecuente es la T790M en el cromosoma 20, y puede observarse en un 50% de los pacientes expuestos a TKI (mutación secundaria, principal mecanismo de resistencia a TKI) y en menos del 5% de los pacientes de novo. La presencia de mutación T790M de novo concomitante con mutaciones sensibles (doble mutación) es poco frecuente y se cree que podría expresar menor sensibilidad a los TKI.

Se presenta un caso clínico correspondiente a una mujer portadora de una doble mutación (deleción exón 19 y T790M) de novo, que fue tratado con erlotinib en primera línea, presentando respuesta objetiva por 10 meses.

En el caso descripto, portador de una doble mutación, la respuesta a erlotinib en primera línea fue similar a la comunicada en pacientes con mutaciones predictoras de respuesta.

Palabras clave: tumores de pulmón, EGFR, osimertinib, erlotinib.

 

Abstract

EGFR mutation in NSCLC has been reported in 10-47% of patients. 90% of these mutations are deletions in exon 19 or point mutations of L858R in exon 21, and are associated to TKI response. T790M is the most common (50%) emerging mutation after first line TKI therapy, associated with resistance. Although this mutation has been reported before TKI therapy (de novo) its prevalence is less than 5%. Concomitant de novo sensitizing and resistance mutations (double mutation) is extremely unlikely, it could be associated with less sensitivity.

We describe a patient with a de novo double mutation (deletion exon 19 and T790M) who was treated with erlotinib in first line with objective response lasting 10 months.

Our patient, harboring a double mutation had a response to first line erlotinib lasting the same as the median progression free survival reported in patients with sensitizing mutations.

Key words: NSCLC, EGFR, osimertinib, erlotinib.

 

Introducción

La mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en los tumores de pulmón puede observarse en un 10-15% de pacientes de países occidentales y un 35-47% de pacientes del este asiático1,2, también se observa con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, no tabaquistas y con adenocarcinomas, pero pueden observarse en otros subgrupos de pacientes2. El 90% de las mutaciones son deleciones del exón 19 o mutaciones puntuales del L858R del exón 21, se han descripto otras mutaciones que se relacionan con sensibilidad a los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) y mutaciones relacionadas con resistencia a estos fármacos2,3. La mutación predictora de resistencia a TKI más frecuente es la sustitución puntual en posición 790 de una treonina por una metionina (T790M) en el cromosoma 20, y puede observarse en un 50% de los pacientes expuestos a TKI (mutación secundaria, principal mecanismo de resistencia a TKI) y en menos del 5% de los pacientes de novo4.

Recientemente ha sido aprobado el osimertinib (Tagrisso® o AZD9291) y se encuentran en investigación otras moléculas (rociletinib, HM61713, ASP 8273, EGF 816 y PF-06747775) con alta tasa de respuesta (60-77%) en aquellos con resistencias adquiridas a TKI debido a esta mutación5. La presencia de mutación T790M de novo (previo a la exposición a TKI) concomitante con mutaciones sensibles (L858R y deleción del exón 19) son poco frecuentes6 y se cree que podría expresar menor sensibilidad a los TKI, siendo controversial el tratamiento de estos pacientes.

 

Caso clínico

Presentamos una mujer de 50 años con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón con doble mutación del EGFR (deleción del exón 19 y T790M) de novo y su evolución luego del tratamiento con TKI de primera generación.

Consultó por dolor torácico de 10 años de evolución. Se realizó una Rx de tórax que evidenció una masa pulmonar y TAC (01/15) con punción biopsia (03/15) que informó células cilíndricas con escasa irregularidad nuclear, compatible con carcinoma bronquiolo- alveolar. Debido a la presencia de nódulos contralaterales, se definió como estadio IV y se solicitaron estudios de mutación del EGFR y AKL, con resultados insuficientes. Se realizó una nueva biopsia que confirmó adenocarcinoma y se envió el material al Hospital Italiano de Buenos Aires que informaron los mismos resultados. Se decidió juntar ambas muestras para obtener el número de células necesarias para el diagnóstico (técnica PCR en tiempo real) obteniendo como resultado una doble mutación (deleción del exón 19 y T790M del exón 20). Se realizó en julio de 2015 una nueva TAC (basal) e inició tratamiento con erlotinib, con buena tolerancia y con respuesta (Fig. 1) de la masa pulmonar izquierda y de los nódulos contralaterales, presentando progresión (Fig.2) en 05/16 (aumento de nódulos secundarios con persistencia de respuesta en tumor primario) por lo cual se rotó el tratamiento a quimioterapia a la espera de la aprobación de los nuevos TKI.

 

Discusión

Si bien se considera que los pacientes con mutación T790M son menos sensibles a los TKI, no está definido qué porcentaje de las células tumorales deben presentar esta mutación para conferir resistencia. En nuestro caso, la paciente fue tratada con erlotinib y presentó una supervivencia libre de progresión (SLP) de 10 meses, similar a lo informado en primera línea en la bibliografía7.

En conclusión, existe evidencia para tratar en primera línea con TKI a pacientes con cáncer de pulmón portadores de una mutación del EGFR predictora de respuesta (e.g. del exón 19). Para los que desarrollan resistencia y expresan la mutación T790M, el tratamiento con osimertinib en segunda línea se encuentra disponible.

Para aquellos con dobles mutaciones de novo, la posibilidad de usar TKI de primera generación aparece como una opción válida.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

Figura 1. Respuesta

Figura 2. Progresión

 

Bibliografía

1. Midha A, Dearden S, Mc Cormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapll). Am J Cancer Res 2015; 5: 2892-911.
2. Lovly, C., L. Horn, W. Pao. EGFR exon 19 deletion in non- small cell lung cancer. My Cancer Genome 2015. En: https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung- cancer/egfr/21/; consultado el 05/09/2016.
3. Saxena A, Nagasaka M, Li Z, Becker DJ, Levy BO. Double trouble: a case of concurrent de novo T790M and L858R EGFR mutations in treatment-naïve advanced non- small-cell lung cancer. Oncology (Willingston Park) 2014; 28: 526-34.
4. Suda K, Onozato R, Yatabe Y, Mitsudomi T.EGFR T790M mutation: a double role in lung cancer cell survival? J Thorac Oncol 2009; 4: 1-4.
5. Wang S, Cang S, Liu D. Third gereration inhibitors targering EGFR T790M mutation in advanced non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol 2016; 9:34.
6. Chen Ly, Molina-Vila MA, Ruan SY, et al. Coexistence of EGFR T790M mutation and common activating mutations in pretreatment non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer 2016; 94: 46-53.
7. Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol 2015; 26:1883-9.

 

 

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