Sección Oncología, Hospital General de Agudos Carlos G. Durand, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

 

Introducción

El cáncer de colon y recto es uno de los tumores más frecuentes y mortales en el hemisferio occidental.

En las últimas décadas hubo cambios importantes merced al desarrollo de campañas de prevención eficientes, cambios en la dieta, conocimiento de la oncogénesis, nuevos tratamientos y entrenamiento de centros y equipos de salud.

En la Argentina está dentro de las primeras cuatro causas de incidencia y mortalidad en ambos sexos y el número de casos, a diferencia de otros tumores, se incrementó en los últimos años1.

El acceso a la atención y tratamientos también están fragmentados en nuestro país, y muchas veces fuera de protocolo o sin gestión de calidad.
Para el oncólogo práctico y el equipo multidisciplinario del cual es parte, los factores pronósticos clásicos son el TNM y el perfomance status, estratificando a los pacientes y permitiendo su correcto plan de tratamiento.

Guías terapéuticas y consensos convergen sobre esos factores pronósticos y agregan predictivos (como el RAS y probablemente el BRAF) y propios de situaciones especiales (población “resecable” u “only”). Ello se ve reflejado en las guías de ESMO de 20162.

El colon, entendido como un órgano homogéneo, se trata de tal forma y constituye la base de nuestra asistencia diaria.

Sin embargo, en los últimos dos años han emergido dos nuevas piezas que nos ayudan a entender la fisiopatología del cáncer de colon y recto: la inmunología y el reconocimiento del colon como un órgano heterogéneo desde el plano fisiológico y molecular.

 

La evidencia

Estudios mono institucionales y con número pequeño de pacientes, mostraron evidencias en los últimos 40 años que las diferentes partes del colon no tenían la misma evolución cuando se trataba de la evolución de los tumores que las originaban.

Sin embargo, tres trabajos presentados en el Congreso Americano de Oncología 2016 han clarificado el camino.

En el primero de ellos se comunicaron hallazgos procedentes del CALGB/SWOG 80405; en el segundo, datos del SEER analizados por el Instituto del Cáncer Dana Faber de Boston, y el tercero por un Grupo de Investigación.

El estudio CALGB/SWOG 80405 fue diseñado para comparar en pacientes KRAS wt, la eficacia y toxicidad de quimioterapia más bevacizumab o cetuximab3.

Sobre 1142 pacientes aleatorizados, los regímenes con anti-EGFR y antiangiogénicos arrojaron resultados similares con una supervivencia libre de progresión de 11 meses y supervivencia global de 31 meses.

Utilizando esta base de datos se reprodujeron posteriormente diferentes estudios, uno de los cuales fue presentado en ASCO 2016, comparando si la localización del tumor primario impactaba en la supervivencia.

El Dr. Venook presentó un análisis de los datos del estudio CALGB/SWOG 80405, en donde la diferencia de supervivencia global entre pacientes con origen en el lado izquierdo frente al derecho era significativamente mayor (33.3 vs. 19.4 meses p = 0.0001 y HR = 1.55), lo cual instala un nuevo factor pronóstico.

Debe tenerse en cuenta que el estudio incluía mayor proporción de pacientes con tumores originados en el lado izquierdo (n 732) comparado a los del lado derecho (n 293); de la misma forma se apreció un beneficio de antiangiogénicos en ambos lados, pero superior del lado derecho frente a un evidente beneficio de los anti EGFR en el lado izquierdo.

Las fortalezas del trabajo lo constituyen una muestra grande (más de 1100 pacientes), población de estudio clínico, esto es con terapia uniforme, seguimiento estandarizado e información detallada de factores pronósticos.

Las limitaciones es que se trata de un análisis post hoc retrospectivo, no examina determinados subsitios del colon, sólo se realizó el test para KRAS codones 12 y 13 y es difícil generalizar la respuesta a tratamientos para considerarlo como predictivo para un anticuerpo u otro.

La Dra. Schrag en representación del SEER, evaluó en las bases nacionales el impacto del sideness.

El trabajo demostró un incremento en la supervivencia global de los pacientes con cáncer de colon en estadios III y IV en EE.UU. desde 2003 hasta 2015 y el impacto inequívoco pronóstico de la localización en la supervivencia global4.

El trabajo tomó datos de 42642 pacientes (16755 estadio IV), los cuales fueron analizados en supervivencia global según localización de colon derecho, izquierdo o recto.

Los tumores del lado derecho poseen una supervivencia más corta que los del lado izquierdo, incluyendo el recto. En esta base poblacional, la supervivencia global de los tumores originados en recto y colon izquierdo fue de 17 meses contra 8.4 meses de los originados en el colon derecho. Aún más, la probabilidad de que una persona viviese tres años era del 27% para tumores de recto y sigmoides, frente al 16% de aquellos con tumores del lado derecho.

Como dato adicional, los anti EGFR poseen mayor eficacia en los pacientes con tumores del lado izquierdo que los del lado derecho, no habiéndose hecho análisis con antiangiogénicos.

Las fortalezas del estudio es que se trata de una gran base poblacional seguida por de más de diez años, racial y socioeconómicamente diversa (mundo real) y no de estudio clínico.

Las debilidades surgen de las fortalezas, con falta de seguimiento uniforme y tratamiento heterogéneo sin información molecular adecuada, no se puede tomar como definitivo el efecto de los anti EGFR.

El tercer trabajo fue realizado por un grupo cooperativo de EE.UU. (MD Anderson Cancer Center – UNC Chapel Hill) que analizó el sitio primario y sustrato molecular para la eficacia de los anti EGFR en pacientes tratados según su sitio primario de origen5.

Si bien la muestra es pequeña (n 198), la diferencia del efecto entre el colon izquierdo y el derecho volvió a arrojar beneficio sobre el primero.

Los autores encontraron que los pacientes con tumores originados en el colon derecho poseían menor supervivencia global y menor supervivencia libre de progresión.

A nivel molecular, los tumores del lado derecho poseían más frecuentemente un fenotipo metilador CpG (CIMP-High), mayor número de BRAF y NRAS mutados y supresión de expresión de ligandos de EGFR, tales como eregulina.

Los autores concluyeron que los consensus molecular subtypes (CMS) 1 y 3 son más frecuentes del lado derecho y justifican la diferencia clínica encontrada.

Un dato de color es que la edad no se correspondió con efecto alguno cuando se confrontaba con los hallazgos moleculares.

Este elegante estudio tuvo sus fortalezas en lo detallado de la información del tratamiento, los datos moleculares, lo estandarizado de los análisis y la corrida multivariable, entre muchos factores moleculares.

Las debilidades llegan desde el diseño retrospectivo, el tamaño muestral pequeño, estudio no diseñado para tomar como predictivo.

 

Nuevas direcciones desde aquí

Se ha establecido el sitio tumoral como nuevo factor pronóstico.

El colon no es un órgano uniforme, sino que es más heterogéneo de lo que se creía.

Las diferencias embriológicas eran conocidas.

El lado derecho posee mayores niveles de inflamación, de concentraciones de ácidos biliares y una población bacteriana mayor que el lado izquierdo.

Datos cada vez más consistentes hablan de mayor número de Fusobacterium nucleatum en el colon derecho que se correlaciona con peor supervivencia.

Los próximos años serán fascinantes para conocer el real impacto predictivo de la localización tumoral, el BRAF y el escapoma (biomarcadores inmunológicos), en el cuidado de nuestros pacientes.

 

Consejos prácticos

En el consultorio, la edad, el perfomance status, el estadio y el volumen de enfermedad se combinan con los datos del RAS y la inestabilidad satelital en la toma de decisiones.

A ellos deberíamos agregar el sitio del tumor primario como factor pronóstico.

No debemos olvidar que, como bien sabemos, los tumores de colon derecho dan síntomas más tardíos e indirectos que los del izquierdo, lo cual incidiría en el volumen de enfermedad a la presentación.

Recordar siempre que la prevención es la mejor medicina.

 

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar.

 

Bibliografía

1. Cáncer colorrectal. Ministerio de Salud de la Nación En: http://www.msal.gob.ar/inc/index.php/cancer-colorrectal; consultado el 27/8/2016.
2. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO con- sensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27: 1386-422.
3. Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact of primary (1°) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival(PFS)inpatients(pts)withmetastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol 2016; 34: (suppl; abstr 3504).
4. Schrag D, Weng S, Brooks G, Meyerhardt JA. Venook AP. The relationship between primary tumor sidedness and prognosis in colorectal cancer. J Clin Oncol 2016; 34: (suppl; abstr 3505).
5. Lee MS, Advani MS, Morris J, et al. Association of primary (1°) site and molecular features with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) of metastatic colorectal cancer (mCRC) after anti-epidermal growth factor receptor (αEGFR) therapy. J Clin Oncol 2016; 34: (suppl; abstr 3506).

 

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