Oncología Clínica, Instituto Alexander Fleming, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

 

Resumen

El enfoque terapéutico personalizado del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) permite que pacientes con tumores que presentan un perfil genotípico definido, se beneficien de tratamientos dirigidos específicamente contra el mismo. En base al estudio de numerosas muestras tumorales, se ha informado la prevalencia de alteraciones genéticas (mutaciones), algunas de las cuales son pasibles de terapias blanco. En la práctica clínica se puede conocer el perfil genético del tumor mediante técnicas de biología molecular validadas y disponibles. Se cuenta también con guías y recomendaciones internacionales que establecen los subtipos histológicos y estadios clínicos que se deberían estudiar, a fin de identificar aquellos pacientes que puedan beneficiarse con un tratamiento dirigido. Dentro del conjunto de terapias dirigidas disponibles se encuentran los inhibidores de tirosina quinasa, particularmente útiles en el tratamiento del CPCNP portador de mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Su uso en primera línea demostró un mayor beneficio que la quimioterapia, en términos de supervivencia libre de progresión, calidad de vida y supervivencia global. Para que un mayor número de pacientes adecuados se beneficien de estos avances terapéuticos es necesario advertir la importancia de la genotipificación tumoral.

Palabras clave: CPCNP avanzado, EGFR, inhibidores de tirosina quinasa

 

Abstract

The personalized therapeutic approach of non-small cell lung cancer (NSCLC) allows that patients with tumors harbouring a defined genotypic profile get benefit from target therapies. Based on the analysis of many tumor samples, the prevalence of genetic alterations (mutations) has been reported and some of them are target of specific therapies. In clinical practice, the genetic profile of the tumor may be assessed by validated available techniques of molecular biology. There are also available international guidelines and recommendations determining the histological subtypes and clinical stages that should be tested to identify patients who will benefit from targeted treatments. In the set of available targeted therapies are the tyrosine kinases inhibitors (TKI), particularly useful to treat NSCLC harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR). In front-line setting TKI showed higher benefit than chemotherapy, in terms of progression-free survival, quality of life and overall survival. In order to a greater number of suitable patients benefit from these therapeutic advances, it is needed to be aware of the value of tumor genotyping.

Key words: advanced NSCLC, EGFR, tyrosine kinases inhibitors

El tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) ha experimentado notables avances en los últimos años, donde se ha reemplazado un tratamiento único para todos los pacientes por un concepto de tratamiento “personalizado”, pudiendo identificar a quienes se beneficiarán con tratamientos específicamente dirigidos para “su” tumor de pulmón (terapias blanco).

Hace tan sólo una década, basábamos nuestras decisiones terapéuticas exclusivamente en el informe histopatológico. Hacia el año 2004 comenzamos a migrar nuestras elecciones en base a la selección molecular de los pacientes, con el descubrimiento de las mutaciones del EGFR y su valor predictivo de respuesta a inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) anti-EGFR1.

En la actualidad, se han descubierto numerosos conductores (drivers) oncogénicos en el cáncer de pulmón. Un estudio realizado en 10.000 pacientes, comunicado recientemente, da una idea de la prevalencia. En el mismo la frecuencia de mutaciones del EGFR fue del 9.4%. Identificó además la frecuencia de mutación de otros drivers que pueden ser candidatos a terapias blanco, como la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) en el exón 20 que fue del 0.9%, la mutación del KRAS que se observó en el 27% de los casos, la del BRAF en el 1.6%, la del PI3KCA en el 2.6% y la del gen de fusión de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) en el 3.7%1. Sin embargo, sólo dos de ellos disponen actualmente de agentes dirigidos para su tratamiento específico: EGFR y ALK.

El tratamiento con gefitinib, erlotinib y, más recientemente con afatinib, un inhibidor irreversible de toda la familia ErbB, ha demostrado una eficacia superior a la quimioterapia en pacientes con mutación del EGFR como terapia de primera línea (Tabla 1).

Se demostró que el uso de inhibidores del EGFR ITK fue superior en supervivencia libre de progresión, tasa de respuestas y calidad de vida. Si bien no se había observado un beneficio en la supervivencia global (SG), esto se debe a que la mayor parte de los pacientes que fueron inicialmente aleatorizados a quimioterapia, luego recibieron EGFR ITK. De cualquier manera, es necesario destacar que las medianas de SG fueron mayores a los 20 meses, claramente superiores a los tratamientos con quimioterapia sin selección de pacientes.

Sin embargo, los datos más recientes con afatinib han mostrado beneficios en SG que no habían sido observados con inhibidores reversibles de primera generación (gefitinib, erlotinib).

Cabe primero destacar que los estudios de afatinib versus quimioterapia incluyeron no sólo las mutaciones más frecuentes y de sensibilidad, deleciones (Del) del exón 19 e inserción Leu 858 Arg, que explican alrededor del 90% de las mutaciones de sensibilidad, sino que además incluyeron mutaciones menos frecuentes cuya sensibilidad a todos los inhibidores de TKI EGFR es menor y en algunos casos no totalmente clarificada.

Tabla 1. Tratamiento del CPCNP Mu+ EGFR en primera línea con ITK vs. quimioterapia

 

Tanto los estudios LUX Lung 3 y LUX Lung 6 fueron estratificados de acuerdo al tipo de mutación Del 19, Leu 868 Arg, mutaciones infrecuentes y el origen étnico.

Recientemente han sido publicados los resultados del análisis pre planeado de los datos maduros de supervivencia global de los estudios Lux Lung 3 y Lux Lung 62.

En el análisis pre planeado, la SG fue significativamente superior en pacientes portadores de deleciones del exón 19 en ambos ensayos. En LUX Lung 3 la mediana de SG fue de 33.3 meses para afatinib versus 21.1 en los pacientes aleatorizados a quimioterapia (HR 0.54, 95% IC 0.36-0.79, p = 0.0015) y en LUX Lung 6 fue de 31.4 meses para la rama afatinib versus 18.4 meses con la rama quimioterapia (HR 0.64, 95% IC 0.44-0.94, p = 0.023) siendo el primer estudio en demostrar que el uso de un inhibidor de tirosina quinasa (afatinib) prolonga la SG.

El análisis de los resultados combinados realizado sobre 472 pacientes aleatorizados a afatinib y 237 aleatorizados a quimioterapia, muestra que en cada grupo un 50% tenía deleciones del exón 19 y un 39% la mutación del exón 21 Leu 858 Arg (ambas, mutaciones frecuentes). El análisis combinado confirmó los datos de SG obtenidos en cada estudio.

También el uso de inhibidores de tirosina quinasa ha demostrado que la calidad de vida es superior comparado con quimioterapia cuando son utilizados en primera línea3-11.

Es claro que el uso de inhibidores de tirosina quinasa del EGFR en pacientes con mutaciones sensibles es la indicación adecuada. Es entonces fundamental saber si la mutación está presente.

¿A qué pacientes se les debe pedir la mutación? Según las guías del Colegio Americano de Patólogos, de la Asociación para el Estudio del Cáncer de Pulmón y de la Asociación de Patología Molecular, a todos con estadios avanzados y diagnóstico histológico de adenocarcinoma de pulmón puro o mixto, independientemente de las características clínicas. También a todos aquellos con diagnóstico de carcinoma escamoso o células pequeñas, pero cuyo diagnóstico se haya realizado con una pequeña biopsia y que presenten además alguna característica favorable para la presencia de mutaciones del EGFR como ser mujer, no fumador12.

Para América Latina, el Consorcio Latinoamericano para la Investigación en Cáncer de Pulmón ha informado una frecuencia de mutaciones del gen del EGFR del 26%, y para la Argentina en particular del 14%13, en base a más de 5.000 muestras de tejido analizadas.

Para poder cumplir con estas guías es imprescindible que todo el equipo médico que participa en el cuidado del paciente con cáncer de pulmón esté alerta y consciente de la necesidad de tener una muestra de tejido, no sólo para diagnóstico sino también para la realización de estudios moleculares.

Las muestras deben ser tomadas preferentemente con aguja gruesa, aunque los citológicos también son materiales útiles para realizar estudio de mutación del EGFR. Además de la toma de muestra, el rol del patólogo es crucial en la correcta fijación y conservación de la misma. Idealmente el patólogo debe realizar coágulos de inclusión en parafina de los materiales citológicos14.

El tiempo recomendado para obtener el resultado del estatus mutacional una vez enviado el material tumoral a biología molecular, es de 10 días hábiles como máximo.

A pesar de las recomendaciones y del claro beneficio que presentan los que reciben el ITK para EGFR en primera línea, aún muchos no son testeados. Los principales motivos por los cuales los test de mutación no se solicitan son la falta de tejido tumoral disponible y el tiempo prolongado hasta obtener el resultado15. El uso de inhibidores de tirosina quinasa del EGFR en quienes presentan una mutación de sensibilidad es la mejor medicación ya que aumenta la SG en pacientes con Del 19, la supervivencia libre de progresión y la calidad de vida comparado con quimioterapia. Es fundamental obtener el resultado del estatus de la mutación antes de iniciar el tratamiento de primera línea, y que el paciente sea tratado de acuerdo con el mismo.

Agradecimientos: Este artículo fue realizado con un grant educativo de Boehringer-Ingelheim S.A.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

 

Bibliografía

1. Barlesi F, Blons H, Beau-Faller M, et al. Biomarkers France: results of routine EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PI3KCA mutations detection and EML4-ALK gene fusion assessment on the first 10.000 non-small cell lung cancer patients. J Clin Oncol 2013; 31: abstr 8000.
2. Yang JC, Wu YL, Shuler M, et al. Afatinib versus cisplatin based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-51.
3. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Eng J Med 2009; 361: 947-57.
4. Han JY, Park K, Kim SW, et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012; 30: 1222-8.
5. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, et al. Updated overall survival results from randomized phased III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo- naïve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ 002). Ann Oncol 2013; 24: 54-9.
6. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of epidermal growth factor receptor (WJTOG 3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121-8.
7. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-08-02): a multicentre, open-label, randomised, phased 3 study. Lancet Oncol 2011; 12: 735-42.
8. Rossell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as a first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive
non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239-46.
9. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-34.
10. Wu YL , Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first- line treatment for Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-22.
11. Greater SL, Xu CR, Zhou C, et al. Symptom and Quality of Life Improvement in LUX-Lung 6: An Open-Label Phase III Study of Afatinib Versus Cisplatin/Gemcitabine in Asian Patients With EGFR Mutation-Positive Advanced Non- small-cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2015; 10: 883-9.
12. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol 2013; 8: 823-59.
13. Arrieta O, Cardona A, Martín C, et al. Updated Frequency of EGFR and KRAS Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer in Latin America: The Latin-American Consortium for the Investigation of Lung Cancer (CLICaP).J Thorac Oncol 2015; 10: 838-43.
14. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/ American Thoracic Society/European Respiratory Society classification. Arch Pathol Lab Med 2013; 137: 668-84.
15. Spicer J, Tischer B, Peters M. EGFR mutation testing and oncologist treatment choice in advanced NSCLC: global trends and differences. Ann Oncol 2015; 26 (Supplement 1): 57-61.

 

 

 

Share This