Servicio de Oncología Clínica, Hospital General Solón Espinosa Ayala, SOLCA Quito, Ecuador

 

Resumen

El cáncer colorrectal es una de las enfermedades oncológicas más frecuentes. Al principio, para los estadios clinicos IIb y IIIa se usaba 5FU/LV de manera adyuvante, con el advenimiento del oxaliplatino se comenzó a utilizar quimioterapia con esquema FOLFOX 4. El objetivo fue conocer si hubo mejoría en la supervivencia de pacientes que recibieron FOLFOX 4 vs. 5FU/LV. Se realizó un estudio de cohorte histórica mediante revisión de historias clínicas de pacientes con diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma de colon estadio clínico II y III en el Hospital SOLCA – Quito, entre los años 2000-2013, tratados con esquema de quimioterapia 5FU/LV vs. FOLFOX 4. Se estudiaron 939 pacientes, de los cuales 177 cumplieron los criterios de inclusión, 69 (38%) recibieron esquema 5FU/LV y 108 (62%) recibieron FOLFOX 4. La supervivencia al primer año fue mayor con FOLFOX 4 (89.8%. IC 95%: 84.32-95.68) que con 5FU/LV (81.2%. IC 95%: 73.16 – 88.84). Sin embargo, no existió diferencia estadísticamente significativa entre ambos esquemas con respecto a la supervivencia durante el periodo estudiado a 13 años (3.169, p: 0.0751). En cuanto al riesgo de recaídas en enfermedad, se observó que FOLFOX 4 desarrolla menos riesgo (OR: 1.91. IC 95%: 0.9655-3.7734, p: 0.04367). No existe una ventaja terapéutica significativa en la adición de oxaliplatino al esquema 5FU/LV.

Palabras clave: cáncer colorrectal, adenocarcinoma, quimioterapia, leucovorina, fluorouracilo

 

Abstract

Colorectal cancer is one of the most frequent oncological diseases. Initially for stages IIb -IIIa was used 5FU/LV as adjuvant way; with the advent of oxilaplatin began using chemotherapy with FOLFOX 4 scheme. The objective was to know if there was improvement in survival of patients who received FOLFOX 4 vs. 5FU/LV. A historical cohort study was conducted by reviewing medical records of patients with histopathological diagnosis of colon adenocarcinoma clinical stage II and III at SOLCA Hospital – Quito, treated with scheme 5FU/LV vs. FOLFOX 4 chemotherapy between the years 2000-2013. We studied 939 patients, of whom 177 were included in the study, 69 (38%) received 5FU/ LV and 108 (62%) received FOLFOX 4 scheme. Survival to first year was higher with FOLFOX 4 (89.8%. CI 95%: 84.32-95.68) than 5FU/LV. There is no statistically significant difference between the two schemes with respect to their survival during of 13 years periods studied (3.169, p: 0.0751). However, with the diseases relapses, FOLFOX 4 was better than 5FU/LV protocol and the patients develop less relapses (OR: 1.91. CI 95%: 0.9655-3.7734, p: 0.04367). There is not a significant therapeutic benefit of adding oxaliplatin to 5FU/LV.

Key words: colorectal cancer, adenocarcinoma, chemo- therapy, leucovorine, fluorouracile

 

Introducción

El cáncer colorrectal es una de las enfermedades oncológicas más frecuentes en todo el mundo1-5 con una incidencia en EE.UU. de aproximadamente 142.820 nuevos casos en 20136 y una mortalidad en este país de 50.830 personas por año –casi el 9% de todos los pacientes con diagnóstico oncológico–5. Su etiología es variada y hasta un 80% de los casos nuevos no se asocian a causas genéticas conocidas1,5. Sin embargo, se han establecido con claridad sus factores de riesgo y se han identificado, entre otros, a la edad –hasta 90% de los casos se diagnostican después de los 50 años–1,5, sexo –mayor prevalencia en mujeres–1, etnia –mayor prevalencia en blancos, en comparación con negros y asiáticos–5 y grado de parentesco –existe un riesgo de hasta dos veces más en pacientes con un familiar de primer grado afectado y de hasta tres veces cuando son dos o más–1, así como también se ha relacionado el estilo de vida y los hábitos dietéticos en la etiopatogenia de esta enfermedad1, 5, 7.

Las manifestaciones clínicas son variadas1,6, generalmente se asocian a síntomas gastrointestinales como sangrado digestivo alto y/o bajo –realización de melenas o proctorragias–, astenia, adelgazamiento o anemia secundaria a la malabsorción de nutrientes. En muchos casos, sin embargo, pueden existir síntomas como obstrucción intestinal –el problema quirúrgico más frecuente–1,8, siendo este último juntamente con el estadio avanzado del tumor, su carácter no vegetante o pobre diferenciación, marcadores tumorales preoperatorios elevados y la invasión vascular, linfática o perineural, factores de mal pronóstico8.

Por lo expuesto, el cribado diagnóstico cobra especial importancia, realizándose exámenes de laboratorio –hematológicos y de heces-, marcadores tumorales en sangre –antígeno carcinoembrionario (CEA) y exámenes de gabinete como estudios colonoscópicos, TC, RM o el PET – SCAN6,8,9,10.

Su tratamiento puede ser quirúrgico exclusivamente o con quimioterapia y/o radioterapia adyuvante, dependiendo de la profundidad de la invasión, la edad y el estadio ganglionar11,12. En el tratamiento quirúrgico, se realiza una resección en bloque de porciones anatómicamente definidas por los ganglios de drenaje. Sin embargo, existe un riesgo de recaídas dentro de los primeros tres años de hasta un 90% y se ha documentado que entre el 50%-60% de los pacientes sometidos previamente a cirugía tienen enfermedad micrometastásica residual1-3, lo que los convierte en candidatos a recibir quimioterapia.

De manera sistemática, los esquemas quimioterápicos se administran en determinados pacientes con estadios clínicos IIB y de manera sistémica a los estadios clínicos III en adelante1,3 9,11, basándose generalmente en el uso de 5 fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino en los diversos protocolos utilizados4,13,14.

El 5 fluorouracilo (5FU) es el fármaco de primera elección en primera línea de tratamiento quimioterápico en combinación con otros citostáticos, ante todo en pacientes con cáncer metastásico o avanzado. En base a su mecanismo de acción, se han desarrollado nuevos citostáticos con actividad similar como el raltitrexed y la capecitabina. Su mecanismo de acción radica sobre todo a nivel de los ácidos nucleicos, tanto ADN como ARN –este último al parecer, es inhibido mediante la administración de bolus–.

El oxaliplatino es un análogo del cisplatino con mecanismos de acción diferentes. En monoterapia, ha demostrado una actividad similar al 5FU, aunque su mecanismo de acción es diferente, no habiéndose demostrado resistencia cruzada, por lo cual es un fármaco que puede ser combinado con el 5FU, actuando con un efecto sinérgico. La literatura evidencia una tasa de respuesta del 25%-58%, con respuestas completas del 3.5%-5%. Además, se cita un tiempo libre de progresión de 5.8 a 11 meses y una supervivencia de 12 a 17 meses.

En cuanto a la leucovorina, forma reducida del ácido fólico, no es afectada por la dihidro folato reductasa, lo que permite la síntesis de la purina y timidina, y así, la síntesis del ADN, ARN y de las proteínas, inhibiendo la patogénesis de cáncer en el colon5,15.

Si bien la utilización de 5 fluorouracilo ha sido un estándar en los protocolos quimioterápicos, la adición de leucovorina y posteriormente, la de oxaliplatino, ha sido objeto de diversos estudios3,16. El esquema 5 fluorouracilo-leucovorina llamado también “Esquema de la Clínica Mayo” (en adelante, 5FU/LV) durante seis meses fue el tratamiento de elección en pacientes con estadios clínicos III o superior, sin embargo, la adición de oxaliplatino –esquema FOLFOX 4– demostró ser más efectivo en muchos ensayos clínicos, con una buena respuesta inicial, incremento de la supervivencia y mejor control de síntomas a pacientes refractarios de tratamiento3,4,11,17, si bien en otros esto no fue estadísticamente significativo. La adición de oxaliplatino, sin embargo, no está exenta de riesgos y la carga de toxicidad es alta3,17,18.

Por tal motivo desarrollamos este estudio, con carácter retrospectivo, en el cual se trata de establecer los beneficios de la adición de oxaliplatino a los esquemas de quimioterapia que contienen 5FU y leucovorina. Nuestro objetivo principal es comparar la supervivencia de los pacientes en estadios clínicos II y III sin haber sido sub-estadificados, entre los esquemas de quimioterapia FOLFOX 4 vs. 5FU/LV.

Otro interrogante es identificar el riesgo de recaídas entre los pacientes que recibieron los esquemas antes mencionados.

 

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de cohorte histórica mediante revisión de historias clínicas, durante el periodo 2000-2013 (156 meses), de la base de datos del registro de tumores nacionales del Hospital SOL- CA – Quito.

Se obtuvo un total de 939 pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de colon, de los cuales 177 cumplieron los criterios estrictos de elegibilidad relacionados a la enfermedad de base (74 hombres y 103 mujeres), quienes recibieron tratamiento de quimioterapia con FOLFOX 4 y 5FU/LV. La información se recolectó revisando el expediente clínico de cada uno con estadio II y III de adenocarcinoma de colon. La calidad de la información fue supervisada por el Jefe del Servicio de Oncología Clínica de este Hospital durante el periodo de seguimiento.

Se seleccionó al Hospital SOLCA – Quito debido a que es una unidad de alto nivel que atiende pacientes con cáncer, cuenta con el servicio de Oncología Clínica y con la tecnología necesaria para el diagnóstico de esta enfermedad en sus diversos estadios. Los pacientes que fueron elegidos para formar parte del estudio habían sido diagnosticados y tratados en este hospital con adenocarcinoma de colon invasor con estadio II y III confirmados histopatológicamente y que recibieron quimioterapia con uno de los esquemas propuestos, con o sin cirugía, y en quienes se pudo confirmar vía telefónica la supervivencia o muerte sin importar comorbilidades, edad, sexo y lugar de procedencia. Se excluyeron del estudio aquellos con estadio clínico I y IV y con estadio II y III que no respondieron al llamado telefónico, que murieron sin haber recibido el tratamiento de quimioterapia o recibieron otro tipo de tratamiento.

La variable respuesta fue construida tomando en cuenta el tiempo transcurrido desde el momento del diagnóstico de adenocarcionoma de colon confirmado histopatológicamente –evento inicial– hasta la ocurrencia de la muerte –evento final–.

La variable de censura fue definida por los pacientes que no presentaron el evento final dentro del periodo de estudio y como mecanismo de censura se estableció a los pacientes que permanecieron vivos hasta el final del periodo de estudio.

Dado el objetivo propuesto para esta investigación, se utilizaron únicamente métodos no paramétricos. Para determinar en cada intervalo de tiempo establecido, el comportamiento de la mortalidad, supervivencia y tasa de riesgo se utilizó la tabla de supervivencia. Para comprobar la probabilidad de que un paciente sobreviva a un tiempo fijo y comparar los dos grupos de tratamiento, se usó el estimador Kaplan-Meier. Se usaron las pruebas de Log-Rank, Breslow y Tarone-Ware para estimar la probabilidad de diferencia de pruebas centrales entre los dos tipos de tratamiento quimioterapéutico. Para evaluar el efecto que cada uno de los factores pronósticos tienen sobre la supervivencia de la población, se utilizó el modelo de regresión de Cox o modelo de riesgos proporcionales. El manejo y análisis de la información se procesó mediante el paquete estadístico SPSS v18.

 

Resultados

Se recolectó de la base de datos del registro de tumores nacionales del Hospital SOLCA-Quito, durante el período comprendido entre enero del 2000 y septiembre del 2013, un total de 939 pacientes, de los cuales 177 cumplieron los criterios estrictos de elegibilidad relacionados a la enfermedad de base, por tanto, fueron incluidos en el estudio. De éstos, 69 (38%) recibieron el esquema 5FU/LV y 108 (62%) recibieron el esquema FOLFOX 4.

Se realizó la comparación entre los que tenían diagnóstico de adenocarcinoma de colon estadios clínicos II y III sin sub-estadificarlos, que recibieron quimioterapia con el esquema 5FU/LV y aquellos que recibieron quimioterapia con el esquema FOLFOX 4, obteniéndose los siguientes resultados: en primer lugar, en los que recibieron el esquema 5FU/LV se pudo observar que en el primer año de estudio la probabilidad de supervivencia fue del 81.2% (IC 95%: 73.16-88.84) y el mayor riesgo de mortalidad ocurrió en el intervalo de 36 a 48 meses con una probabilidad de supervivencia de 43.1% (IC 95%: 31.04-54.96) La mediana de tiempo fue 41.68 (Tabla 1).

 

En cambio, los que fueron sometidos al tratamiento con esquema FOLFOX 4, se pudo observar que en el primer año de estudio la probabilidad de supervivencia fue del 89.8% (IC 95%: 84.32-95.68) y el mayor riesgo de mortalidad ocurrió en el intervalo de 72 a 84 meses, con una probabilidad de supervivencia de 39.7% (IC 95%: 29.61-50.39) La mediana de tiempo fue de 71.75 (Tabla 2).

 

Las curvas de supervivencia nos permiten apreciar gráficamente la comparación del comportamiento de los eventos terminales en ambos grupos: en la Figura 1, se observa que el tratamiento con FOLFOX 4 permite una supervivencia ligeramente mayor que el tratamiento con 5FU/LV hasta los 120 meses y a partir de aquí el tratamiento con 5FU/LV permite tener una mayor supervivencia.

La Figura 2 permite apreciar comparativamente los momentos de máximo riesgo al que están expuestos los pacientes de los dos grupos. Estos momentos se encuentran graficados como picos de mortalidad. Se observa que con el tratamiento de FOLFOX 4 se producen cuatro picos de mortalidad en forma ascendente, siendo el de mayor mortalidad (100 a 120 meses), mientras que el tratamiento con 5FU/LV presenta tres picos de mortalidad de forma descendente.

 

Mediante el análisis de supervivencia con el método de Kaplan Meyer, se observa que el valor de las medias de tiempo (5FU/LV: 68.57 y FOLFOX 4: 68.71), no es estadísticamente significativo, lo cual se comprobó con el valor chi cuadrado de Log-Rank (p: 0.1714) sin embargo, el análisis de las medianas mediante el chi cuadrado de Breslow (p: 0.0473), demuestra que la diferencia es estadísticamente significativa.

Por tanto, esta discrepancia se resuelve con chi cuadrado de Tarone-Ware, afirmando que entre los dos tratamientos no existe una diferencia estadísticamente significativa (Tabla 3 y 4)

Las curvas de supervivencia nos permiten apreciar gráficamente la comparación del comportamiento de los eventos terminales en ambos grupos: en la Figura 1, se observa que el tratamiento con FOLFOX 4 permite una supervivencia ligeramente mayor que el tratamiento con 5FU/LV hasta los 120 meses y a partir de aquí el tratamiento con 5FU/LV permite tener una mayor supervivencia.

La Figura 2 permite apreciar comparativamente los momentos de máximo riesgo al que están expuestos los pacientes de los dos grupos. Estos momentos se encuentran graficados como picos de mortalidad. Se observa que con el tratamiento de FOLFOX 4 se producen cuatro picos de mortalidad en forma ascendente, siendo el de mayor mortalidad (100 a 120 meses), mientras que el tratamiento con 5FU/LV presenta tres picos de mortalidad de forma descendente.

Mediante el análisis de supervivencia con el método de Kaplan Meyer, se observa que el valor de las medias de tiempo (5FU/LV: 68.57 y FOLFOX 4: 68.71), no es estadísticamente significativo, lo cual se comprobó con el valor chi cuadrado de Log-Rank (p: 0.1714) sin embargo, el análisis de las medianas mediante el chi cuadrado de Breslow (p: 0.0473), demuestra que la diferencia es estadísticamente significativa.

Por tanto, esta discrepancia se resuelve con chi cuadrado de Tarone-Ware, afirmando que entre los dos tratamientos no existe una diferencia estadísticamente significativa (Tabla 3 y 4)

Con relación a las recaídas en enfermedad según el esquema de quimioterapia utilizado, se recurrió al chi cuadrado de independencia, mediante el cual se obtuvo como resultado que existe una relación estadísticamente significativa (p: 0.04367) entre el tipo de tratamiento y las recaídas (Tabla 5). El OR fue 1.91 (IC 95%: 0.9655-3.7734), lo que indicó que el tratamiento con FOLFOX 4 ofrece una ventaja terapéutica superior al 5FU/LV (Tabla 6).


 

Discusión

Antes del año 2000, el 5FU fue la única quimioterapia citotóxica disponible en el entorno como terapia adyuvante para pacientes con cáncer de colon en estadios clínicos II y III19. Con el advenimiento del oxaliplatino y su incursión al esquema 5FU/ LV se demostró en varios estudios que existe una actividad significativa en este grupo de pacientes, llegando a convertirse en la norma de referencia para la próxima generación de ensayos clínicos.

De acuerdo al estudio MOSAIC (NCT00275210) se identificó que FOLFOX 4 prolonga la supervivencia de aquellos con cáncer de colon estadio clínico III, en comparación con los que recibieron 5FU/LV sin oxaliplatino, sin embargo en el seguimiento prolongado a 6 años, se notificó que la supervivencia general en todos con estadios II y III no fue estadísticamente significativa.

En la comparación de los esquemas FOLFOX 4 y 5FU/LV realizado en esta investigación durante un periodo de 13 años, se pudo apreciar que no existe una diferencia estadísticamente significativa con respecto a la supervivencia entre ambos tratamientos, corroborado mediante el procedimiento estadístico de chi cuadrado de Tarone – Ware (3.169, p: 0.0751). De tal manera, pudimos obtener un resultado similar al mencionado en el estudio MOSAIC.

Por otra parte, se observó que el tratamiento con el esquema FOLFOX 4 desarrolla menos riesgo de recaídas (OR: 1.91. IC 95%: 0.9655-3.7734, p: 0.04367), dato similar al que obtuvieron en el estudio MOSAIC, en el cual la supervivencia libre de enfermedad en un periodo de 3 años favoreció a FOLFOX 4 sobre 5FU/LV.

Por lo tanto, con los datos obtenidos en la presente investigación y los mencionados en la bibliografía, llegamos a la conclusión de que no existe una diferencia significativa al añadir oxaliplatino al esquema 5FU/LV en la supervivencia general. De esta manera tuvimos menos toxicidad y nos permitió utilizarlo cuando los pacientes presentaban recaída.

Los resultados en la presente investigación fueron obtenidos mediante un estudio retrospectivo de cohorte histórica, por lo que sería recomendable realizar estudios similares con carácter prospectivo para comparar los mismos.

De la misma manera pensamos que es necesaria una nueva investigación pero valorando el número de ganglios en el estadio clínico III y de esta manera obtener un resultado más adecuado para el tratamiento.

Por lo pronto con esta investigación obtuvimos una respuesta favorable con respecto al esquema 5FU/LV (régimen de la clínica MAYO) para volver a ser utilizado como quimioterapia de primera línea en los estadios clínicos tempranos.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

 

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